糖皮质激素及在儿童疾病中的应用

糖皮质激素及在儿童疾病中的应用青岛市市立医院李红1、随着医学的发展，对糖皮质激素研究的深入，糖皮质激素在临床的应用越来越广泛2、非专科医生及基层医院医生对糖皮质激素知识欠缺,经验不足，无法做到正确和合理地使用激素3、患者对激素的副作用过分夸大和担心，抵触激素的正确和合理使用4、如何正确和合理地使用激素，并尽量减少激素的副作用是我们每一个医务工作者的责任•糖皮质激素的基本知识分类、药理作用、治疗作用机理•糖皮质激素在儿童疾病中的应用•布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用肾上腺皮质激素盐皮质激素（mineralocorticoids）－球状带去氧皮质酮（desoxycorticosterone）醛固酮（aldosterone）等在体内有较强的排钾潴钠作用糖皮质激素（glucocorticoids）－束状带氢化可的松（hydrocortisone）等受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节对糖代谢的作用强，对钠钾作用相对较弱性激素（sexhormone）－网状带分泌雄激素肾上腺皮质激素Ø通常所指的肾上腺皮质激素为：糖、盐皮质激素不包括性激素Ø临床常用的肾上腺皮质激素：糖皮质激素人工合成糖皮质激素的分类：Ø短效（12h）：可的松、氢化可的松Ø中效（12-36h）：强的松、强的松龙、甲泼尼龙Ø长效（48h）：地塞米松、倍他米松糖皮质激素的分类和特性药物等效剂量(mg)作用持续时间(h)血浆半衰期(m)受体亲和力盐皮质激素作用糖皮质激素作用抗炎强度HPA抑制强度时间(d)短效可的松258-123010.80.80.811.25-1.50氢化可的松208-129010011111.25-1.50中效强的松512-366050.84441.25-1.50强的松龙512-362002200.84441.25-1.50甲泼尼龙412-3618011900.55551.25-1.50长效地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松0.636-54100-300540030-3525503.25糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素受体亲和力抗炎强度等效剂量氢化考的松100120强的松545强的松龙22045甲泼尼龙119054倍他米松710250.75地塞米松540250.75糖皮质激素对HPA轴的抑制皮质激素对HPA轴的抑制作用HPA轴抑制时间(d)氢化考的松11.25–1.50强的松41.25–1.50强的松龙41.25–1.50甲泼尼龙51.25–1.50倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素作用途径Ø经典基因组效应：甾体激素首先与靶细胞核内的甾体激素受体结合，通过调节有关的表达基因而发挥作用，即基因效应Ø经典非基因组效应：而近来人们在研究中发现有的甾体激素的效应表现快速而且消失很快，提示其作用发挥在细胞膜水平，并不需要经过细胞核的甾体激素受体，即其作用为非基因效应Ø非经典非基因组效应进入到细胞核糖皮质激素的抗炎机理糖皮质激素-受体复合物核受体糖皮质激素-应答单元调节基因表达生成一系类抗炎物质：脂皮质蛋白1，钙蛋白酶抑制蛋白，白细胞蛋白酶抑制剂，促进糖质新生复合物募集染色体重构的活性物质和辅助蛋白进入到细胞壁糖皮质激素-受体复合物核受体糖皮质激素-应答单元抑制炎症前基因的转录：白介素IL-1B,IL-4,IL-5,andIL-8,,趋化因子,细胞因子,GM-CSF,肿瘤坏死因子炎性转录因子：AP-1;NF-KB抑制炎性基因的表达抗炎因子促进机制（Transactivition）炎症因子抑制机制（Transrepression）糖皮质激素-受体复合物非基因组效应（Non-genomic）激活胞浆内NO合成酶活化触发eNOS，抗炎蛋白和NO相关血管扩张显示快速的淋巴细胞溶解部分糖皮质激素能直接抑制PGE2的发生RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.分类糖皮激素剂量糖皮质激素受体占有率效应小剂量泼尼松：≤7.5mg/日50%基因组效应中剂量泼尼松：7.5~30mg/日50~100%基因组效应大剂量泼尼松：30~100mg/日100%基因组效应超大剂量泼尼松：100mg/日100%基因组效应+非基因组效应冲击量大于250mg/日泼尼松等效剂量（静脉）一日或连续几日（不超过5日）100%基因组效应+非基因组效应不同剂量下的作用机制有所不同RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.糖皮质激素的治疗作用Ø抗炎作用Ø免疫抑制作用Ø抗休克作用Ø抗毒素作用Ø其他作用Ø稳定溶酶体膜：蛋白水解酶类释放，炎症反应Ø稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放，炎症反应Ø抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞移行至炎症区炎症浸润Ø增强血管对儿茶酚胺的敏感性:血管收缩，渗出抗炎作用必须注意的是:1、炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程2、糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合免疫抑制作用Ø抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理Ø破坏淋巴细胞Ø干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增殖Ø大剂量可抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成Ø稳定肥大细胞膜致炎物释放过敏反应1）糖皮质激素抗炎作用与免疫抑制作用是相辅相成并密切相关的，不能完全分割2）不同的疾病治疗中，糖皮质激素的抗炎作用和免疫抑制作用发挥的强度不同：a.在儿童肾科临床中常见的微小病变性肾病治疗中，糖皮质激素的治疗作用主要为免疫抑制作用，抗炎抑制作用是次要的。b.免疫复合物型肾炎、SLE、全身性坏死性血管炎性肾损害等均属Ⅲ型超敏反应（免疫复合物型），在此型中，糖皮质激素的治疗作用主要为抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。糖皮质激素：抗炎作用和免疫抑制作用相辅相成动物实验表明：1、小剂量激素主要抑制细胞免疫2、大剂量激素干扰体液免疫，可能与大剂量激素抑制了B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。近年研究还认为激素可抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子（IL-2，IL-6和TNF-α等）的基因表达。抗休克作用Ø扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩Ø提高血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态Ø稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成Ø提高机体对细菌内毒素的耐受力•超大剂量的激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗•其作用可能与激素的下列机制有关：稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子(myocardial-depressantfactor，MDF)的形成，避免或减轻了由MDF引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。抗毒素作用Ø稳定溶酶体膜减少内源性致热原释放、降低体温调节中枢对致热原的敏感性Ø与内毒素主要成分脂多糖结合，阻止其所致的一系列病理变化•糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热•糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关•但是在发热诊断末明确前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状延误诊断内容•糖皮质激素的基本知识分类、药理作用、治疗作用机理•糖皮质激素在儿童疾病中的应用•布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用糖皮质激素治疗的适应症•儿童自身免疫性疾病•儿童风湿免疫性疾病•重症感染•休克短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病•上呼吸道感染1）喉炎：2）重症化脓性扁桃体炎：3）重症疱疹性咽颊炎：用法：2~3天，口服、静滴或肌注短效、中效或长效；中小剂量短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病•喘息性支气管炎：气道吸入、口服或静滴（短效或中效），3~5天中小剂量•哮喘发作：气道吸入为主、必要时口服或静滴•哮喘持续状态：气道吸入+静滴（甲强龙，中大剂量）短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病•支气管肺炎1、毛细支气管炎：气道吸入为主，必要时静脉滴注2、重症肺炎：积极抗炎治疗的同时，必要时使用常见—重症支原体肺炎重症腺病毒肺炎短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病•过敏性皮炎急性荨麻疹—口服或肌注为主，中短效剂型，中等剂量，3~5天•输液反应肌注或静滴，短效或中效制剂，1~2次，中等剂量•过敏性紫癜严重的血管神经性水肿、腹痛、消化道出血时使用常用中效制剂、静滴5~7天，必要时改口服5~7天。长期使用（2周以上）糖皮质激素的儿童疾病•自身免疫性疾病肾脏病、血液病、其他•风湿免疫性疾病风湿热、类风关、红斑狼疮、过敏性紫癜、其他•肿瘤：白血病、淋巴瘤、组织细胞瘤、其他使用糖皮质激素应注意以下事项(1)长期服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素D，以防止骨质疏松的发生(2)长期服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病(3)糖皮质激素的给药时间应定在早晨8时和下午4时，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复(4)防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生(5)为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症•现正患严重精神病和癫痫•活动性消化性溃疡•新近胃肠吻合术•角膜溃疡•抗菌药不能控制的感染如全身性霉菌感染•糖尿病•严重高血压•结核•精神病史•银屑病糖皮质激素的副作用青光眼白内障骨质疏松内容•糖皮质激素的基本知识分类、结构、作用途径、治疗作用机理•糖皮质激素在儿童疾病中的应用•布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用血循环血循环肺肺口服注射吸入给药途径不同全身副反应发生率不同ICS（吸入性糖皮质激素）作用机制u通过进入细胞内与特异性的皮质激素胞浆受体相结合，调节靶基因转录，抑制前列腺素、白三烯和血小板活化因子等介质的合成u阻止炎症细胞的趋化和激活，并阻止炎症细胞对气道的浸润，减少微血管渗漏，抑制黏液分泌u增加气道平滑肌细胞中β2受体的活性，阻止因长期应用β2激动剂导致的受体功能下调等u它对受损的气道有修复作用，可以降低气道高反应性吸收代谢全身吸收粘液纤毛转运沉积溶解与脂肪酸结合与受体相互作用吸入后在气道中的转运:布地奈德—高度脂溶性，适宜水溶性布地奈德1.Sbirlea-ApiouG,KatzI,CaillibotteG,etal.Depositionmechanicsofpharmaceuticalparticlesinhumanairways.//HickeyAJ.InhalationAerosols.InformaHealthcareUSA,Inc.2007:1-30.吸入雾粒的形态影响药物在气道内的分布雾化吸入糖皮质激素的不良反应少个别患者使用不当可出现口腔霉菌感染和声音嘶哑等吸药后漱口、停药即可缓解或消失儿童雾化吸入率吸入用类固醇混悬液容器100%容器中的残留残留在吸入器或接口部分吸入器全喷雾量47%从吸入器排气口排出到空气中23%排出到漱口液中0.6%小儿肺部沉积4%沉积到口腔咽喉部进入消化管道19%进入血液循环6%ArchDisChild80:241-247,1999成人肺部沉积14%•即刻雾化吸入布地奈德1-２mg＋速效β2RA•4或6h后重复给药，直到症状缓解轻度或中度急性发作•全身激素+雾化吸入速效β2RA及高剂量布地奈德•布地奈德单次剂量2mg，2-4h重复一次重度急性发作甚或危重状态**患儿有明显呼吸困难，氧饱和度≤90％申昆玲，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识.临床儿科杂志.2011;29(1):86-91.治疗哮喘急性发作的用法继续减量，最后减至0.25mg/次，Qd*&减量治疗，先减至0.5mg/次,1次/d，3～6个月后再进行评估维持原剂量至少3～5d（门诊）或5～7d(住院），然后进入维持治疗，给予布地奈德0.5-1mg/天，一般不少于1个月若控制良好治疗达到控制并维持3个月后急性期治疗获得初步控制后*0.