队列研究

1队列研究cohortstudy本节要点：1、队列研究的原理、特点及用途2、队列研究设计的主要内容3、队列研究资料的基本分析方法及主要指标的计算和意义4、队列研究的优缺点2队列(cohort)原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学研究用于表示有共同经历或共同状态的一群人。例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。引言3研究对象：全英国所有注册医生对照：不吸烟的注册医生研究因素：吸烟研究内容：包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限研究结局：肺癌死亡研究方法：随访（前瞻）观察资料获得：信访吸烟与肺癌的研究------DOLL和HILL4研究内容研究从1951年10月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59600位医生，得到满意应答的40701名，其中男性34494人，女性6207人。此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。分析资料主要是看吸烟与不吸烟组，或依不同水平分组后，各组人群的肺癌死亡率及其差异，计算死亡率时，分母以各组的暴露人年计算。5这项研究的结果以1956年第二次小结为例，男性35岁及以上吸烟者的肺癌死亡率为0.9‰，不吸烟者肺癌死亡率为0.07‰，其相对危险度为0.9/0.07=12.86若按吸烟量来看，每日平均吸烟1-14克者，死亡率为0.47‰，15-24克者为0.86‰，25克及以上者为1.66‰，其相对危险度分别为6.71、12.28和23.71。戒烟可降低肺癌的危险性，随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降的剂量反应关系，即队列研究也观察到了一项自然预防试验的结果。研究结果死因死亡数死亡率总不吸烟者吸烟者吸烟者平均每日吸烟量1-15-25-肺癌840.810.070.900.470.861.66其他癌2202.022.042.022.011.562.63其他呼吸道病1261.100.811.131.001.111.41冠状动脉栓塞5084.784.224.874.644.605.99其他原因7796.766.116.896.826.387.19总死因171715.4813.2515.7814.9214.4918.84每年每1000名35岁及以上男性标准死亡率与最近吸烟量的关系7观察到吸烟方式与肺癌的关系，吸纸烟者死亡率最高（1.25‰），吸烟斗者最低(0.38‰)。城市吸烟者多，吸烟量也大，城市肺癌死亡率也高于农村。吸烟时烟吸入肺部的深度与肺癌发生多少也有关系，吸入愈深，发生肺癌的危险性愈大等等。8大多数慢性病都是历时多年的一个过程所形成。队列研究通过对某人群在某种疾病尚未明显发生前，某个（或某些）可能起病因作用或保护作用的因素的后果进行随访监测，进行从“因”到“果”的流行病学研究。9队列研究是根据研究对象否暴露于所研究的病因（或保护因子）或暴露程度而划分为不同组别，然后在一定期间内随访观察不同组别该病（或多种疾病）的发病率或死亡率。10一、基本概念1、暴露(exposure)指接触过某种研究因素、具备某种特征或处于某种状态。2、队列(cohort)有共同经历或共同暴露特征的一群人。分为固定队列和动态队列11二、思维方法和原理患者暴露者非患者患者非暴露者非患者前瞻性随访结局发生情况，由因至果121、原理将某特定人群分为暴露于某因素与未暴露于某因素，或不同暴露水平的亚群，追踪观察一定时间后，比较各组的发病率或死亡率的差异，从而检验该暴露因素与疾病或死亡的因果联系是否成立，并准确计算联系的强度。132、特点(1)观察性研究(2)设立对照组(3)前瞻性的，由因到果的研究14三、目的及应用1、验证病因假设2、初步评价预防措施的自发预防效果及预防接种的效果观察3、描述疾病的自然史4、用于临床医疗实践（评价药物疗效、不良反应及疾病预后）15四、种类1.前瞻性队列研究2.回顾性队列研究3.双向性队列研究16暴露组对照组暴露组对照组暴露组对照组过去研究开始时间将来回顾记录前瞻随访171.前瞻性队列研究(1)研究队列的确定是现在(concurrent)(2)根据研究对象现在暴露分组(3)需要随访(follow-up)(4)结局在将来某时刻出现18优点(1)时间顺序增强病因推断可信度(2)直接获得暴露与结局资料，结果可信(3)能获得发病率缺点(1)样本量大、研究时间长(2)可行性差192.回顾性队列研究(1)根据研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组(2)不需要随访，研究开始时结局已出现20优点(1)短期内完成资料的收集和分析(2)时间顺序仍是由因到果（暴露到结局的方向）(3)研究时间短、出结果快缺点(1)缺乏影响暴露与疾病关系的混杂因素的资料，影响可比性(2)需要足够完整可靠的历史记录或档案材料213.双向性队列研究(1)研究队列的确定是过去(2)根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组(3)需要随访(4)结局可能已出现22五、研究实例23神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病。长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬化等。短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒。二硫化碳（CS2）2420世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系。25研究因素长期低剂量的CS2暴露定义有CS2暴露，在不至引起急性中毒的车间工作至少5年以上。（一）确定研究因素26结局指标心肌梗死血压变化心电图的改变心绞痛发作（二）确定研究结局27暴露组1942-1967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露史的所有工人(343名,全为男性)。对照组年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人。（三）确定研究现场和人群28查阅档案记录用药情况、既往车间CS2的浓度等。询问姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况。实验室检查血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化。（四）资料收集29采用国际通用的标准和规定事先校准各种仪器和设备重复测量和分析某些指标（五）质量控制30CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性（表1）CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表2）（六）资料分析分组发病数5年累积发病率（%）RR95%CI暴露组致死性144.084.691.34-16.47（343人）非致死性113.212.740.86-8.69合计257.293.571.52-8.37对照组致死性30.87（343人）非致死性41.17合计72.04表1暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度临床类型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛1.8911.60心电图冠心样改变1.406.10表2CS2与不同临床类型冠心病的RR与AR比较33长期低剂量（20-30ppm）CS2暴露与冠心病的发病和死亡存在因果关系。CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，其他类型也有不同程度的表现。措施芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm。（七）结论六、队列研究的设计设计模式：疾病a暴露组未发病b研究对象疾病c对照组未发病d35（一）确定暴露因素原则：明确、单一、可测量、客观、详细1、暴露因素在描述性研究和病例对照研究的基础上确定2、影响结局的因素混杂因素、人口学特征等363、暴露测量性质定性(quality)、定量(quantity)方法访谈、实验室检查、查阅记录37（二）确定研究结局原则：明确、多种、可测量、客观1、结局是研究队列中预期结果事件发病或死亡某些血清指标分子标志的变化定性或定量382、一次研究可有多个结局吸烟吸烟慢性支气管炎冠心病肺癌3、结局的测量采用国际或国内公认的标准39（三）确定研究现场、人群1、研究现场有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高402、研究人群(1)类型同群体队列研究不同群体队列研究(2)暴露组的选择一般人群、职业人群特殊暴露人群、有组织的人群(3)对照组的选择内对照、外对照、总人口对照、多重对照41（四）确定样本大小1、估计样本含量的几个问题暴露组与非暴露组的比例一般对照组多于暴露组，通常采取两组等量。失访不可避免追踪研究有失访，一般按10%来估计并应加相应的样本量。422、影响样本含量的几个因素主观因素：（1）统计检验的显著性水平α（2）把握度（1－β）客观因素：（1）一般人群中所研究疾病的发病率p0（2）估计暴露人群中的发病率p1或估计的相对危险度RR433、样本量计算（1）公式法P1：暴露组预期发病率：：两个发病率的平均值P0：对照组预期发病率（2）查表法（3）经验法201200111112PPPPPPZPPZNP44（五）资料的收集(1)基线(base-line)资料暴露的资料个体的其他信息（年龄、性别、职业、文化和婚姻等）45（2）随访(follow-up)①目的确定研究对象是否处于观察中（确定分母信息）确定研究对象中的结局事件（确定分子信息）进一步收集有关暴露和混杂因素的资料46②随访的方法暴露组和对照组应相同，在研究过程在不能改变。利用记录或档案进行特殊安排的随访如：直接调查、电话访问、通信和定期体检等。有时需对环境进行检测，确证暴露。如：对水质进行化验、测定食物成分等。47③观察终点与终止时间观察终点：研究对象出现了预期的结果，不再对该研究对象继续随访。终止时间：是指整个研究工作可以得出结论的时间，通常以疾病的平均潜伏期作为确定依据。④随访的间隔48（六）质量控制调查员选择调查员培训制定调查员手册监督49七、队列研究的资料分析（一）基本整理表队列发病数未发病数合计暴露组aba+b对照组cdc+d合计a+cb+da+b+c+d=N50（二）率的计算1、累积发病率（cumulativeincidencerate,CI）暴露组CI=a/(a+b)对照组CI=c/(c+d)适用条件：样本大、人口稳定、整齐的资料观察开始时的人口数）人数观察期内发病（或死亡CI512、发病密度（incidencedensity,ID）暴露组ID=a/暴露组观察总人时数对照组ID=c/对照组观察总人时数适用条件：观察时间长，人口不稳定，存在失访，资料不很整齐。观察人时）人数观察期内发病（或死亡ID523、标准化死亡比（SMR）（或标准化发病比SIR）预期死亡数=观察人数×标准人群死亡率适用条件：结局事件的发生率比较低，无论观察的时间长或短，都不宜直接计算率时。期发病（死亡）数标准人口（全人口）预死亡）数研究人群中观察发病（SMR53意义：SMR1，说明实际死亡数小于预期死亡数，暴露为保护因子SMR=1，说明实际死亡数等于预期死亡数，暴露与死亡无关SMR1，说明实际死亡数大于预期死亡数，暴露为危险因子54（三）人时的计算常用的单位是人年精确法近似法寿命表法55（四）率的显著性检验U检验直接概率法二项分布检验泊松（Poisson）分布检验卡方检验56（五）测量暴露与疾病的联系强度1、相对危险度（relativerisk,RR）,即率比RR=暴露组发病率/对照组发病率=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]=Ie/Io*RR的可信区间RR值的意义：提示暴露组发病危险性是对照组发病危险性的多少倍。RR值范围在暴露与疾病关联中的意义RR值范围意义0～0.3高度有益0.4～0.5中度有益0.6～0.8微弱有益0.9～1.1不产生影响1.2～1.6微弱有害1.7～2.5