非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（NSAIDs）non-steroidalanti-inflammatorydrugs第一节概述定义：结构及作用机制均不同于肾上腺皮质激素类的具有抗炎、解热和镇痛作用药物。炎症介质1.细胞释放的炎症介质（1）血管活性胺（vascularamines）组胺、5-羟色胺（2）花生四烯酸代谢产物前列腺素（prostaglandin,PGs）、白三烯（leukotrienes,LTs）细胞膜磷脂花生四烯酸（AA）白三烯类（LTs）(LTB4,LTC4,LTD4,)PGG2PGE2血栓素A2TXA2前列环素PGI2脂氧酶环氧酶（前列腺素合成酶）血小板中血管内皮炎症发热疼痛保护胃粘膜收缩支气管前列腺素类（PGs）磷脂酶A2PGF2PGD2致痉原PAF血小板活化因子（3）白细胞产物：①活性氧代谢产物：自由基、羟自由基②中性粒细胞溶酶体成分中性粒细胞蛋白酶等（4）细胞因子TNF、IL-1、IL-6（5）血小板活化因子（plateletactivatingfactor,PAF）（6）神经肽（neuropeptides）P（substanceP）物质等（7）一氧化氮（NO）NOS：结构型、诱导型2.体液产生的炎症介质（1）补体系统：C3a、C5a（过敏毒素）（2）激肽系统缓激肽（bradykinin）（3）凝血系统和纤维蛋白溶解系统凝血酶：促进白细胞黏附、成纤维细胞增殖纤维蛋白多肽：血管通透性↑、白细胞趋化主要炎症介质的作用功能主要炎症介质种类.血管扩张组胺、缓激肽、PGI2PGE2PGD2PGF2α、NO血管通透组胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4LTD4LTE4性增加PAF、活性氧代谢产物、P物质趋化作用LTB4、C5a、细菌产物、IL-8、TNF中性粒细胞阳离子蛋白发热IL-1、IL-6、TNF、PG疼痛PGE2、缓激肽组织损伤氧代谢产物、溶酶体酶、NO药物主要类别：磷脂酶A2抑制剂环氧酶抑制剂白三烯（LT）抑制剂和受体拮抗剂血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂及合成酶抑制剂其他环氧酶（cyclooxygenase）COX1：结构型，生理性产物：PGE2、PGI2功能：调节外周血管阻力、维持肾血流量、保护胃粘膜、调节血小板聚集等。COX2：诱导型，病理性细胞接触内毒素、脂多糖、致炎因子或细胞因子后产生产物：致炎性PGE2、PGI2功能：致炎、致痛药物抑酶作用：（IC50表示）对COX-1抑制作用越强，消化道、肾等不良反应越大。对COX-2抑制作用越强，抗炎、镇痛效果越明显。对COX-1和COX-2的选择性：（COX-1/COX-2比值表示）比值大：不良反应大第二节环氧酶抑制剂前列腺素合成酶抑制药Prostaglandinsynthetaseinhibitors,PSI常用药物：对COX-1抑制作用较强：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等对COX-2有选择性抑制作用：布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔共同作用:1.解热作用体温调节中枢产热散热PG中枢内热原病原体毒素其他体温相对恒定发热解热镇痛药体温恢复发热体温降至正常对正常体温无影响用药注意：诊断清楚特点：2.镇痛作用组织损伤炎症致痛物质PG,缓激肽痛觉感受器痛觉释放解热镇痛药抑制COX局部PG↓增敏缓激肽作用①②不排除有中枢性作用理由：1.PG可易化伤害性系统的突触冲动传导2.电刺激脑及脊髓神经可引起PG的释放3.实验：在脊髓应用解热镇痛药，可减弱外周应用甲醛溶液引起的疼痛反应强度。与抑制环氧化酶的活性成正相关中等程度镇痛对创伤性剧痛及内脏绞痛无效对慢性钝痛疗效好无欣快感和成瘾性特点：3.抗炎和抗风湿作用抑制炎症时PG的合成，缓解炎症控制风湿性和类风湿性关节炎的症状不能根治其他机制：抑制细胞黏附及其功能等阿司匹林（aspirin）1.解热镇痛：2.抗炎抗风湿：急性风湿热、类风湿性关节炎（首选）*控制症状、鉴别诊断3.抗血栓形成：*小剂量：抑制TXA2生成→抑制血小板聚集用于防止血栓形成：心绞痛、心梗、脑血栓*大剂量：抑制PGI2合成→不利一、药理作用及应用二、不良反应1.胃肠道反应：最常见直接刺激胃粘膜高浓度刺激CTZ恶心、呕吐、胃出血等#长期：抑制PG合成→胃粘膜屏障受损——溃疡溃疡患者禁用饭后服药，嚼碎，同服抗酸剂；肠溶片延长出血时间大剂量，抑制凝血酶原形成；VitK预防严重肝损伤、低凝血酶原血症、VitK缺乏等禁用手术前一周应停用2.凝血障碍3.水杨酸反应中毒表现：头晕、耳鸣、视力障碍碱化尿液4.过敏反应荨麻疹、血管神经性水肿阿司匹林哮喘哮喘患者禁用5.肝损害：大剂量Rey’s综合征三、药物相互作用香豆素类（如：华法林），增强抗凝肾上腺皮质激素，诱发溃疡一、药理作用及应用解热镇痛作用缓和、持久强度似阿司匹林中枢作用强、外周作用弱治疗量基本无抗炎作用用于一般的解热镇痛不宜使用阿司匹林者对乙酰氨基酚（paracetamol扑热息痛）二、体内过程及不良反应代谢：非那西丁→对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚毒性产物无毒代谢物大部分肝损害过量时毒性物高铁血红蛋白血症最强的PG合成酶抑制剂之一抗炎、解热、镇痛作用强不良反应多仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者对癌性及其他不易控制的发热常有效一、药理作用与应用吲哚美辛（indomethacin消炎痛）1.胃肠反应：2.中枢神经系统：发生率最高眩晕、精神失常等3.造血系统：再障、粒细胞减少等4.过敏反应：二、不良反应一、药理作用及应用抗炎作用突出治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎也可用于一般性解热镇痛布洛芬（ibuprofen）胃肠反应较轻，易耐受少见：过敏、血小板减少、头晕、视力障碍二、不良反应美洛昔康（meloxicam）选择性COX-2抑制剂血浆t1/2长，血浆蛋白结合率99%用药剂量小，每日服用一次治疗风湿性及类风湿性关节炎等抑制凝血功能、胃肠道损伤均低剂量过大、或长期服用：消化道损害选择性环氧酶-2抑制剂PSI类的不良反应胃肠道反应所有本类药物都有，程度不同。肾毒性高血压、氮质血症伴少尿而发展为肾衰、低钠血症、高血钾、乳头坏死、肾病综合征。因PG（PGA2、PGE2、PGF2α）是维持肾功能所必需的PSI诱导脂氧化酶代谢产物蓄积（LTC4，LTD4，LTE4）强大的支气管收缩及致炎作用等称为：镇痛药不能耐受（analgeticaintolerance）或假性过敏反应（pseudo-allergicreaction）与阿司匹林的过敏反应不同临床表现与IgE介导的Ⅰ性变态反应类似：荨麻疹、昆克水肿（Quincke’sedema）、鼻炎、支气管哮喘、心血管反应、降压、休克PSIs引起的药物相互作用减弱或抑制利尿药及抗高血压药的作用受影响的药物：呋塞米、噻嗪类利尿药、β受体阻断剂、哌唑嗪、卡托普利对高血压病及伴有水肿的疾病（心衰、肝硬化、肾病）同时合用两类药物时必须严密观察药物的效应。对NSAID的其他认识一、对COX的新认识两种COX在生理及病理上差别不大，活性交错重叠。COX-2在大多数组织器官为诱导表达，但在培养的肺上皮细胞、表皮细胞和胶质细胞为结构表达。结肠炎上皮细胞COX-2表达增加。敲除COX-2基因鼠：肾发育不良、肾功能不良。大剂量选择性COX-2抑制剂引起患者尿少、明显水肿。二、COX-3假说产生：在慢性炎症中，选择性COX-2抑制剂会延缓愈合COX-2可能有炎症保护作用与传统认识矛盾可能存在COX-3是COX-2的异构体实验证据：炎症早期：选择性COX-2抑制剂表现出抗炎活性，与COX-2蛋白表达时间一致。6小时后，抗炎作用消失，但仍有COX-2蛋白大量表达。（此时给与aa不产生PGE2，而产生抗炎物质PGD2和PGF2α）假定为COX-3也有认为是COX-1的异构体——COX-1b可能的意义：慢性炎症性疾病治疗中，当患者炎症自然转向缓解期时，停用COX-2抑制剂，可延长正常缓解期，有利于疾病转归。三、对NSAID的新认识1.防治肿瘤：对结肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌等的发生、发展和转移产生有益影响。机制：引起肿瘤细胞内细胞色素C释放→激活caspase-3和caspase-9→DNA断裂、诱导细胞凋亡等。2.阿斯匹林的其他作用小剂量阿斯匹林增强免疫防治艾滋病延缓角膜组织老化治疗角膜炎、白内障、葡萄膜炎、巩膜炎第四节其他类一、白三烯抑制剂和受体拮抗剂（一）酶抑制剂5-LOX选择性抑制剂齐留通（zileuton,AA861）（铁配体）ZD2138（非氧化还原型）MK-886（5-LOX活化蛋白抑制剂）•谷胱甘肽转移酶抑制剂谷胱甘肽转移酶是LT代谢过程中生成LTC4的酶LTC4减少，LTD4、LTE4也减少U60527可选择性抑制有望用于防治哮喘等速发型过敏反应•5-LOX/COX抑制剂替泊沙林（tepoxalin）意义：COX抑制剂产生的胃肠道副作用可能与5-LOX代谢途径增加——LTs生成增加有关同时抑制两种酶可使副作用大大减轻受体拮抗剂CysLT1受体：存在部位：正常人肺平滑肌细胞、组织巨噬细胞功能：介导LTD4、LTE4的反应