非甾体抗炎药(NSAIDs)的现状与进展

非甾体类抗炎药(NSAIDs)的现状与进展中国药科大学于锋非甾体类抗炎药的现状关节炎是100多种关节疾病的统称，它引起关节疼痛、肿胀和关节及其连接组织的活性受限，甚至丧失关节功能。它包括骨关节炎（Osteoarthritis，OA）、类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）、强直性脊柱炎等，其治愈率很小，致残率相对较高，而且发病相当普遍。以美国为例，估计有4000万人患有致残率很高的各类关节炎；每年新发病例估计为10～20万。在我国，骨关节炎发病率亦很高，约占人口的10%，50岁以上的人口中发病率更是高达60～70%。65岁的老年人中，70%有OA症状，在这些OA患者中，46%严重丧失关节功能以及劳动力。目前在国内市场，骨关节病药品主要有以下特点：占有骨性关节炎治疗药物主要份额的是非甾体抗炎类药物；非甾体抗炎药物品种、品牌繁多；市场份额主要集中于少数品种和品牌。非甾体类抗炎药物(NSAIDs)改变病情的抗风湿药(DMARDs)皮质激素(SAIDs)自我管理：休息、运动风湿性疾病治疗的原则膜磷脂花生四烯酸PLA2NSAIDsPGI2，PGE2，F2，TXA2SCOX-2inhibitorsCOX-2COX-1脂氧化物白三烯(LTx)LOX皮质激素骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物非甾体抗炎药（NSAIDs）：是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，可以改善风湿性疾病症状并可以有效缓解疼痛。NSAIDs通过抑制环氧化酶(COX)的活性阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2（TXA2）而发挥药理作用。COX-1诱导产生的前列腺素主要起生理和保护功能，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节肾血流量和血小板功能；COX-2主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平极低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量会数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应。改变病情的抗风湿药(DMARDs)：可以延缓关节破坏和减少功能损失。DMARDs起效通常较慢（4周至3月），而且作用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反应的发生率可能与NSAIDs相似。药物有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复合物、D-青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等。肾上腺皮质激素(SAIDs)：在某些情况下仍然用于治疗炎性关节炎如RA。有研究显示7.5mg/d强的松能有效地减慢RA关节破坏的速度。有较多不良反应。生物制剂作用于主要组织相容性复合物/T细胞受体的分子，针对参与炎性反应细胞的分子，及影响细胞因子的分子（如白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂、肿瘤坏死因子α（TNFα）、TNF受体融合蛋白、α干扰素、IL-6、IL-10、IL-4）。可用于治疗严重的多种DMARDs无效RA。不良反应包括感染（尤其是结核，真菌和细菌脓毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。如TNF生物反应调节制剂etanercept和infliximab。1750177017901810183018501870189019101930195019701990NSAID发展史桃金娘科植物：古埃及用干叶子煎药涂于背部和腹部，缓解子宫疼痛白杨木树皮/柳树皮：希腊人用其阳树皮提取物治疗眼疾；咀嚼柳树皮提取物缓解分娩疼痛和退热1763，英格兰EdwardStone发现柳树皮中起镇痛作用的苦味物质水杨苷1830,德国设法从柳树皮中提取了水杨苷1860,德国Kolbe和Lautemann合成了苦味水杨酸1875,德国拜耳Hoffman合成美味乙酰水杨酸1893,扑热息痛首次用于药物1897,Hoffman和Dressler从柳树皮中分离出活性成分合成乙酰水杨酸1899,阿司匹林(A(乙酰)spirin(柳树所属树种)1933,Goldblatt开始试图揭示作用机理1949,保泰松1950,FDA批准扑热息痛1963,消炎痛1960’s,HarryCollier认为，阿司匹林及其它相关药物“抑制了某些细胞机制”1969,Piper和JohnVane：前列腺素的产生和阿司匹林作用机制之间的相关性1967,布洛芬1971,JohnVane：NSAID通过抑制环氧化酶而抑制前列腺素1974,萘普生1976,双氯芬酸钠1988Cox-11992,Cox-21999,赛来昔布（1）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠(扑热息痛)。（2）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得。（3）苯乙酸类：双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克)。（4）奈乙酸类：奈普生。（5）吲哚乙酸类：吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿西美辛(优妥)。（6）吡咯酸类：托美汀。（7）吡唑酮类：保泰松。（8）苯丙噻嗪类：炎痛昔康。（9）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬)。（10）烯醇酸类：美洛昔康(莫比可)。（11）磺酰苯胺类：尼美舒利(美舒宁)。（12）昔布类：罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐葆)。NSAIDs根据化学结构不同的分类：根据对COX抑制作用将NSAIDs分类：(1)非特异性COX抑制剂(NSCOXI)：大部分传统的NSAIDs属于这一类。它们对COX-1和COX-2均有明显的抑制作用，既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。(2)特异性COX-1抑制剂(SCOX-1I)：小剂量的阿司匹林主要是针对COX-1的，而不是针对COX-2的，因此临床上主要是将其用于抑制血小板聚集、防治心脑血管缺血性病变的。(3)倾向性COX-2抑制剂(PCOX-2I)：主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。这类药物在常规剂量时，主要是抑制COX-2，对COX-1的作用甚弱，胃肠道的不良反应较少；但当大剂量时，也会抑制COX-1，并产生较明显的胃肠道不良反应。(4)特异性COX-2抑制剂(SCOX-2I):目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX-2，而几乎不抑制COX-1，因此胃肠道的不良反应较少。各种NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制程度NSAID类型对COX-2的选择性COX-2选择性抑制剂罗非昔布80美洛昔康11塞来昔布9非选择性NSAIDs双氯芬酸4布洛芬0.4萘普生0.3吲哚美辛0.2人全血测定COX-2与COX-180%抑制浓度比值抗炎药的适应证各种炎性关节炎软组织风湿病运动性软组织损伤癌性疼痛牙痛痛经术后疼痛发热其他预防心脑血栓降低肠癌发生类风湿性关节炎与前列腺素(PG)囊腔狭窄骨/软骨损伤外界刺激自身细胞标识改变炎症激活前列腺素(PG)合成血管通透性增加红肿刺激神经末梢痛滑膜炎症肿胀的关节囊NSAIDs的不良反应胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤肝、肾毒性心血管：心肌梗塞血液：血栓形成、血细胞减少过敏反应神经系病变其他RA患者溃疡检出率(12ws,%)药品名称给药方案溃疡检出率塞来昔布100mg2/日6.0200mg2/日4.0萘普生500mg2/日26.0安慰剂4.0OA患者溃疡检出率(5mm,12ws,%)药品名称给药方案溃疡检出率罗非昔布25mg1/日1.850mg2/日5.5布洛芬26.0安慰剂8.2关节炎患者溃疡检出率(%)药品名称例数溃疡检出率美洛昔康(莫比可)46350.10萘丁美酮(瑞力芬)449350.95依托度酸(罗丁)83340.05(PCOX-2I)抑制COX-1的合成，减弱内源性PG合成，削弱了PG对胃肠道的保护作用以及对胃酸的抑制作用，降低了胃黏膜对外来侵袭因素的防御功能，使黏膜在一些损伤因素的作用下发生糜烂，溃疡甚至出血；抑制血栓素A2(TXA2)的合成，能使原有的溃疡出血或造成憩室和血管畸形出血；使嗜中性粒细胞黏附在血管壁，从而减少黏膜血流量；使局部黏膜产生自由基，后者可引起血管内皮细胞损伤，进而发生黏膜糜烂。NSAIDs引起胃肠道副作用的主要原因：RA和OA副反应发生率(%)药名mg/d例数高血压水肿安慰剂13290.21.3塞来昔布1006900.32.220013110.81.640012081.23.0罗非昔布12.528293.53.7双氯芬酸1504981.63.4布洛芬24008473.03.8心肌梗塞年发生率(荟萃分析)组别例数%CLASS(塞来西布)80590.80*VIGOR(罗非西布)80740.74*安慰剂234070.52*与pla比差异显著长期使用选择性和传统NSAID的比较：死亡率非选择性NSAIDs总体死亡率选择性NSAIDs总体死亡率相对危险性和95%置信区间CLASS17:19VIGOR15:22总计32:41长期(8-9个月)选择性NSAID治疗没有降低死亡率，反而比传统NSAID高，只是没有显著性胃肠道相关的死亡：CLASS研究无；VIGOR研究中有4例，包括3例罗非昔布和1例萘普生心血管相关的死亡是主要原因：69%CLASS死亡和46%VIGOR死亡0.20.5123长期使用选择性和传统NSAID的比较：严重副反应非白发NSAIDs严重副反应选择性NSAIDs严重副反应0.50.711.52相对危险性和95%置信区间CLASS230:270VIGOR315:378总计545:648严重副反应包括死亡、住院、致命事件或引发其他严重障碍的事件选择性NSAID显著高于传统NSAID长期使用选择性和传统NSAID的比较：并发性溃疡非选择性NSAIDs并发性溃疡选择性NSAIDs并发性溃疡0.20.5125相对危险性和95%置信区间CLASS20:24VIGOR16:37总计36:61赛来昔布与布洛芬和双氯芬酸钠发生率没有区别罗非昔布的发生率显著低于萘普生综合起来看，选择性NSAID与传统NSAID之间的差别不显著塞来昔布不良反应溃疡发生率4%~6%高血压水肿同对照剂血栓倾向心梗年发生率高于安慰剂皮肤过敏反应非无尿性急性肾衰致死性弥漫性过敏性血管炎致多器官衰竭与华法令并用增加出血危险罗非昔布不良反应溃疡发生率1.8%-5.5%高血压水肿同对照剂心梗发生率高于萘普生无菌性脑膜炎肢体麻木抵消并用的降压药作用与华法令并用增加出血危险美国默克公司宣布主动自全球市场撤回万络®一项为期3年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究（APPROVe研究，即VIOXX预防腺瘤性息肉）在该研究中，自治疗18个月后开始，与安慰剂相比，服用万络®(罗非昔布)的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加了。选择性NSAIDvs传统NSAID:地位?治疗效果相似胃肠道：•延缓溃疡愈合•没有降低胃肠道不适肾脏：•与传统NSAID相似血压:•升高血压？严重副反应显著高于传统NSAID栓塞：危险性增加死亡率：不能降低死亡率三类NSAIDs不良反应对比NSCOXIPCOX-2I*SCOX-2I抗炎作用较强较强同对照剂总SE%302530溃疡率%2016心梗率同pla罕见nap,pla高血压易见罕见易见水肿易见罕见易见严重事件可见罕见可见*兼有另两类优点，少有另2类缺点。保护生理少抑生理未及病理也抑病理疗效未增疗效较好SCOX-2I单向双向PCOX-2I总SE未减SE较少抑制病理多抑病理损伤生理少抑生理NSAID疗效较好，SE较多生理病理COX-1COX-2病理生理非甾体抗炎药的研究进展1．对环氧化酶(COX)的新认识过去认为COX-1是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关。COX-2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身疼痛﹑肿胀﹑发热以及运动障碍。目前认为：COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX-2的存在。所以在使用NSAIDs药物时，会导致胃肠道的不良反应，有的会增加心血管意外、肾功能受损和下肢水