洁净空调系统的风险管理与验证

苏州大冢制药有限公司SOPC洁净空调系统的设计、运行、验证及其风险管理2011年8月13日杭州1苏州大冢制药有限公司内容1.HVAC系统设计及其风险管理：2.HVAC日常运行、监控及其风险管理：2.1、HVAC系统日常运行及其风险管理；2.2、HVAC系统监控及其风险管理；2.3、案例分析。3.HVAC系统的验证：3.1、验证项目；3.2、验证方法；3.3、案例分析。2苏州大冢制药有限公司HVAC系统的组成洁净室洁净空气处理单元冷源热源3高效苏州大冢制药有限公司HVAC风险控制项目风量、换气次数影响洁净度、微生物、舒适度；新风量影响人员舒适度层流风速影响洁净度和微生物系统自净时间代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”；影响洁净度和微生物气流组织影响洁净度HEPA的PAO测试影响洁净度和微生物静压差影响洁净度和微生物悬浮粒子和微生物影响洁净度和微生物温度、相对湿度主要影响产品工艺条件；细菌的繁殖条件；由操作舒适度带来对产品质量的影响。照度影响产品的工艺条件噪声影响人员舒适度4苏州大冢制药有限公司HVAC系统设计及其风险管理5送风量、新风量、换气次数、系统自净时间气流组织压差悬浮粒子温度、相对湿度防止污染与交叉污染的风险管理特殊产品的空调系统自控苏州大冢制药有限公司送风量、换气次数、系统自净时间送风量：医药洁净室用以稀释室内污染物、保持生产区环境要求的洁净空气送风量，应取下列最大值：•为保持室内洁净级别所需风量，包括为满足15-20分钟洁净室自净时间所需风量。•根据热、湿负荷计算确定的风量。•向洁净室供给的新鲜空气量：通常按洁净室内每名操作人员40m3/时计算，此外还应满足补偿从室内排出空气的需要。换气次数：•换气次数的计算，必须考虑到满足“空间产生的热湿量、空间产生的微粒数、维持环境级别所需的自净时间”三个准则中的最不利情况。6苏州大冢制药有限公司换气次数FDA:Airchangerateisanotherimportantcleanroomdesignparameter.ForClass100,000(ISO8)supportingrooms,airflowsufficienttoachieveatleast20airchangesperhouristypicallyacceptable.SignificantlyhigherairchangeratesarenormallyneededforClass10,000andClass100areas.2010版GMP：没有明确规定换气次数。附录1《无菌药品》•第七条：每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。•第八条：洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。7苏州大冢制药有限公司换气次数（续）8洁净室从使用状态到静止状态的恢复过程与其换气次数直接相关；换气次数越高，恢复过程越快。如《无菌生产设施ISPE基准®指南》（附录12）中所述，如果基于向B级（7级）洁净室提供20AC/hr清洁空气（完全均匀混合）计算恢复期，那么从ISO7（使用状态）到ISO5（静止状态）的恢复时间为14分钟，这符合我国GMP要求。ISPE指南中经验法则的典型数值为：洁净等级换气次数FDA和ISPE的CNC（EUD级动态标准）级空间6到20AC/hrISO8级（EUC级动态标准）空间20到40AC/hrISO7级（EUB级动态标准）空间40到60AC/hrISO5级（EUA级）空间气流速度和形式苏州大冢制药有限公司自净时间与换气次数914分钟21分钟30AC/hr40AC/hrClassD粒子浓度20AC/hr10AC/hrClassAClassC时间（分钟）为了从C级恢复到A级，在换气次数20次/时的情况下，恢复时间大约14分钟，而当换气次数达到30次/时，恢复时间则变为9分钟。9分钟苏州大冢制药有限公司气流组织10单向流（层流）：指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。单向流形式：水平单向流、垂直单向流非单向流（乱流、紊流）：具有多个通路循环特性或气流方向不平行的气流。苏州大冢制药有限公司单向流/层流将脏空气置换乱流-紊流将脏空气稀释0.45±20%m/s（指导值）气流组织（续）11第九条：单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。第三十三条：应能证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）换气次数附录1《无菌药品》：苏州大冢制药有限公司122.5米0.45米/秒1米工作面设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米31620m3÷（1m2×2.5m）=648次/小时乱流B级，一般40-60次/小时气流组织（续）苏州大冢制药有限公司基本合理合理气流组织（续）苏州大冢制药有限公司采用HEPA吊顶、分设二个空气处理系统采用风机过滤单元（FFU）拼装采用单向流罩气流组织（续）苏州大冢制药有限公司单向流形式优点缺点适用范围注意事项单向流罩拼装或FFU拼装造价相对较低热量积聚，造成A级区内的过热A区面积较小1、应当采取减少A级区与周围环境（背景区）的温差，使单向流罩下A级区的温度不大于周围环境温度2℃，并不应高于+24℃。2、建议单向流装置采用侧墙下部的低位回风方式。3、应考虑FFU机组的噪声问题。分设二个空气处理系统1、较小的送/回风温差，2、有利于系统管理和节能。造价相对较高1、A区面积较大；2、特殊工艺要求。气流组织（续）苏州大冢制药有限公司16气流组织（续）采用HEPA吊顶、分设二个空气处理系统采用单向流罩苏州大冢制药有限公司压差走廊DCBDLF-层流缓冲操作间3操作间2操作间1缓冲30Pa45Pa60PaA30Pa0Pa45Pa缓冲45Pa人、物流缓冲间洁净区室外产尘间主要操作间Pap15Pap45相邻房间Pap15洁净度压差温、湿度Pap15建立压差梯度的目的：控制微生物及微粒17苏州大冢制药有限公司按指定方向沿着建筑物缝隙（门缝、墙体贯穿处，导管等）的气流可以减少有害微粒的流通，如不存在较强干扰气流情况下，介于0.5到1.0米/秒之间流速能够控制较轻的粉尘和生物粒子。压差管理的基准应考虑如下的因素：在门关闭时，防止非洁净区的空气由门缝渗入洁净区；在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由于开门动作和人员进入的瞬时带进来的气流，并在门开启状态下，保证气流方向是由高级别向低级别的，以便把带入的污染减小到最低程度。能使无菌室的门自动关闭18压差（续）苏州大冢制药有限公司19控制幅度12.5Pa25.0Pa27.515.010.022.520.5最差情况的压差：3.5Pa传感器允许误差压差（续）17.0控制幅度标准：EU-GMP：10--15Pa；FDA:=12.5Pa；2010版GMP≥10Pa；压差的参考值∆P=12.5Pa，使空调系统周期运行费用缩到最小假定高级别洁净区域和低级别洁净区域的空气压差控制幅度为±2.5Pa；控制系统中传感器的检测精度（允差）±2Pa，低级别洁净区域和高级别洁净区域在特殊情况下的空气差压如下:苏州大冢制药有限公司压差（续）ISPE：气流通过缝隙（如门缝）的简化计算方法：•VP＝(V/4005)2，V＝QAVP＝(Q/4005A)2•其中：4005为换算因子V为速度，英尺/分•VP为速度压力，此处设为房间压差，英寸水柱•A为开孔面积，英尺2Q为空气流量，英尺3/分•由上式，当孔口面积1英尺2，风量为890英尺3/分时在孔口二侧可形成0.05英寸水柱（12.5Pa）的压差。由于建筑结构缝隙的存在，通常会使室内渗漏风量要比计算风量要大，为满足压差要求，ISPE建议再按每英寸2房间面积附加（0.05～0.5CFM）的风量（视结构和压关而定），此估值可在调试期间通过渗漏测试进行调整。20苏州大冢制药有限公司为保持各洁净室内稳定的压力，空调系统和送至各个房间的风量均应保持恒定，常用的方法：风机变频根据送风静压，调节变频器的频率，改变风机转速，提供系统所需风压，使系统风量保持恒定。风机变频的优点比较明显：适应空调系统的阻力变化、可使系统风量恒定、房间压力稳定、节能、可满足值班送风要求、风机启动平稳。净化空调系统的压力控制装置21苏州大冢制药有限公司排风•使用变频技术控制室内送风量，保持室内换气次数始终符合工艺设计要求。•变频控制空调系统示意图：中效VFDPE高效粗效洁净室90Pa180Pa30Pa60Pa250Pa500Pa新风风机净化空调系统的压力控制装置（续）SDC22苏州大冢制药有限公司手动控制CAV/VAV控制CAV+PCD控制23CAVPCD净化空调系统的压力控制装置（续）苏州大冢制药有限公司•在送风和回风（排风）支管上设CAV定风量阀，用以控制一个房间或一个区域内的风量（压力）。CAV采用机械（风门）、电气（执行机构）的原理，检测风量和设定好风量进行比较后，风量过大时风门自动关小、风量过小时风门开大，以保持风量恒定。•在送风和回风（排风）支管上设VAV变风量阀，当室内压力与设定值出现偏差时，即通过设在室内的差压传感器向VAV阀发出信号，改变送风和回风（排风）量，直到室内压力恢复正常。•在回风（排风）支管上设压力控制阀（PCD），当室内压力与设定值出现偏差时，对执行机构发出信号改变回风（排风）量，直到室内压力恢复正常。•CAV、VAV：通过风量的调整，来控制压力，速度比较缓慢。•PCD：压力控制，反应很迅速。净化空调系统的压力控制装置（续）24苏州大冢制药有限公司药品生产洁净区域洁净级别EU-GMP、FDA、2010版GMP洁净分区标准示例250++++++大气压15Pa30Pa45PaMP人员进出气闸物料进出气闸非洁净区域D类区域(100,000)C类区域(10,000)B类区域(100乱流)A类区域(100单向流)0+++++PMPMM+++++++1万级10万级A级B级非洁净区域CD级别应用A级高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级、D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。苏州大冢制药有限公司无菌药品的生产操作环境26洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗苏州大冢制药有限公司无菌药品的生产操作环境（续）27洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌苏州大冢制药有限公司28悬浮粒子洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA级(1)352020352020B级352029352000290