心境稳定剂

心境稳定剂抗躁狂和抗抑郁双重作用预防复发的作用不会引起躁狂与抑郁转相不会导致发作变频概念DefinitiononmoodstabilizeringuidelineofBP(APA)：心境稳定剂是具有抗躁狂和抗抑郁双重作用的药物(1994)，但在2002年第二版中，因未对心境稳定剂的概念形成共识，没有给出确切定义中国双相障碍防治指南定义：心境稳定剂是指对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂与抑郁转相，或导致发作变频的药物(2003)Antimanics——抗躁狂药Cade于1949年首次发现锂盐能减轻躁狂症状（治疗和预防复发）1966年丙戊酸钠用于治疗双相障碍1971年卡马西平用于治疗双相障碍候补心境稳定剂拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮、阿立哌唑等发展公认的心境稳定剂：碳酸锂、丙戊酸盐和卡马西平有大量的双盲对照研究证实碳酸锂、丙戊酸盐和卡马西平具有心境稳定剂的性质美国FDA批准用于双相障碍的药物：碳酸锂、丙戊酸盐、奥氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑和拉莫三嗪托吡酯和加巴喷汀的疗效有待于进一步研究证实发展公认的心境稳定剂发展碳酸锂(LithiumCarbonate)发展治疗躁狂发作的首选药物，总有效率约70％~80%用于双相障碍（躁狂和抑郁）急性期治疗和维持治疗，尤其适用于有自杀观念者及双相Ⅱ型患者维持治疗能有效的降低自杀危险对单相抑郁效果不佳，但有预防复发的作用难治性抑郁的辅助治疗对快速循环者效果欠佳治疗浓度与中毒浓度接近，需定期监测血锂浓度起效较慢，需持续用药2~3周后才能显效控制兴奋及严重行为障碍效果差对孕妇和儿童的影响较大长期大量服用引起甲状腺功能低下与酚噻嗪类合用增加后者的血药浓度，与SSRI合用增加发生5-羟色胺综合征的危险碳酸锂的缺点发展用于治疗双相障碍的急性躁狂发作，特别是快速循环发作及混合性发作对双相障碍有预防复发的作用丙戊酸盐与碳酸锂均是美国目前使用最为普遍的心境稳定剂。丙戊酸盐的疗效与碳酸锂相当，是碳酸锂疗效不佳或不能耐受患者较为理想的替换药物丙戊酸盐(Valproate)发展丙戊酸盐的使用注意事项不良反应以胃肠道症状为主长期服用增加体重轻度的肝酶抑制作用可与其它心境稳定剂合用可参考血药浓度调整剂量，有效治疗血药浓度为50～125g/ml发展卡马西平(Carbamazepine)治疗急性躁狂发作，适用于碳酸锂治疗无效、或快速循环发作或混合性发作患者可与碳酸锂合用，但剂量适当减小没有证据表明卡马西平对双相抑郁有治疗作用肝酶的诱导剂，与其他药物合用时会降低后者的血药浓度主要不良反应：镇静、共济失调、血液异常和胃肠道症状发展治疗急性躁狂发作：锂盐、丙戊酸盐、安慰剂双盲对照研究（n=179）Bowdenetal1994ManiaratingscaleDays3014PlaceboDivalproexLithium14217发展051015202530354045DepressionManiaEitherPatientsrelapse(%)1-yearoutcomeDivalproex84.829.9µg/mlLithium1.00.48mmol/lPlacebo发展预防复发：锂盐、丙戊酸盐、安慰剂双盲对照研究Bowdenetal2000候选的心境稳定剂发展候选的心境稳定剂新型抗抽搐（抗癫痫）药物代表药物：拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯非典型（第二代）抗精神病药物代表药物：奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮阿立哌唑发展拉莫三嗪(Lamotrigine，利必通)安慰剂双盲研究（n=195）证实对双相抑郁的疗效可达51%，但对双相躁狂疗效欠佳单一或与其他心境稳定剂合用可治疗双相快速循环发作难治性抑郁的增效剂随机对照研究证实有预防双相障碍的复发，抑郁躁狂，已在30多个国家批准用于双相障碍2002年被APA推荐为双相抑郁的一线用药发展拉莫三嗪口服易吸收，2.5hr血药浓度达峰值，半衰期约24hr。主要代谢物为N-葡萄糖醛酸结合物对药酶没有影响。但卡马西平、苯妥英钠等可加速其代谢，使半衰期缩短至14hr；而丙戊酸盐可减缓其代谢，使半衰期延长至59hr主要不良反应有皮疹（9%）、头痛头昏、共济失调、复视、困倦、无力、恶心及眼球震颤治疗剂量50mg～200mg/d，常小剂量开始缓慢加用减少药物不良反应的出现，单次或多次服用发展初步研究表明对双相躁狂发作具有治疗作用患者对常用心境稳定剂缺乏疗效时可尝试加用该药治疗剂量：800mg-1800mg/d，可达2400mg/d，半衰期约5小时，分3次口服不良反应主要有嗜睡、眩晕、共济失调该药不经肝脏代谢，较少药物相互作用目前缺乏大样本的对照研究，其治疗和预防作用有待于进一步研究加以证实发展加巴喷丁(Gabapentin)新型抗癫痫药，属氨磺基取代果糖衍生物，1996年美国上市，适用于部分发作性癫痫口服吸收快，2小时达峰浓度，半衰期约21小时开放的联合治疗证实托吡酯具有治疗躁狂的作用安慰剂对照研究未发现其疗效优于安慰剂国内的临床研究也证实单药治疗的疗效不肯定能否作为心境稳定剂用于双相障碍尚需进一步研究发展托吡酯(Topiramade，妥泰)奥氮平(olanzapine,再普乐)随机双盲对照研究结果证实，奥氮平对躁狂发作和混合发作的疗效显著优于安慰剂，与丙戊酸钠、碳酸锂的疗效相当（Tohen等；1999，2000，2002）2000年美国FDA批准奥氮平治疗双相障碍躁狂发作治疗剂量范围5mg～20mg/d不良反应有体重增加、口干、嗜睡、糖脂代谢异常等国内目前正在进行大样本的治疗急性躁狂双盲对照临床试验现有的维持治疗的研究不支持其有预防复发的作用发展Segal等(1998)双盲对照试验显示利培酮与氟哌啶醇和碳酸锂对躁狂症状具有相同的疗效Chengappa等(1998)综合9项临床研究资料，利培酮合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达70%Sachs等(2002)的研究表明利培酮联合心境稳定剂治疗急性躁狂发作的疗效好于单独使用心境稳定剂，并具有良好的耐受性2003年12月FDA批准利培酮作为单药和联合心境稳定剂治疗躁狂发作的适应症2004年底SFDA批准利培酮治疗急性躁狂发作的新适应症发展利培酮(Risperidone，维思通)利培酮合并心境稳定剂*p0.05;**p0.01;†p=0.098risperidonevsplaceboMS=moodstabilizer1Sachsetal20002Yathametal2000TotalYMRS(meanchangefrombaseline)USA1INT2INTRevisedsampleexcludingcarbamazepine0-2-4-6-8-10-12-14-16**(n=62)(n=54)*†(n=47)(n=51)(n=50)(n=72)(n=68)Placebo+MSRisperidone+MSHaloperidol+MS发展利培酮单药治疗急性躁狂发作BL=29;EP(RIS)=18LOCFanalysis;***p0.001vsPBO************基线第3天第1周第2周第3周利培酮安慰剂0–2–4–6–8–10–12YMRS总分改变HirschfeldRetal.《美国精神病学杂志》2004利培酮可明显改善躁狂症状，且起效快速（第3天）疗效利培酮4.10.1mg/dSachs等(2002)进行了为期3周的合并治疗对照研究，发现奎硫平与锂盐或丙戊酸盐合用治疗双相躁狂发作比合用安慰剂的疗效好，单一治疗的疗效尚未确定对双相抑郁和维持治疗缺乏研究证实荟萃分析发现奎硫平改善精神病性抑郁的疗效好于利培酮和氯氮平治疗剂量范围400mg～700mg/日，分次口服主要不良反应有嗜睡、头晕及体位性低血压发展奎硫平(Quetiapine,思瑞康)DelBelloetal2001asignificantgroupdifference,t=-2.2,df=28,p=0.05VPA+placebop0.01p0.001remissionBaselineWeek6BaselineWeek6VPA+SeroquelChangeinYMRSscore发展奎硫平合并心境稳定剂的疗效05101520253035能较好的控制急性躁狂，且起效迅速。临床资料显示有效率在59%~86%，平均67%临床上主要与心境稳定剂联合应用。对急性躁狂、快速循环与混合发作具有较好的治疗效果治疗剂量每日100mg～400mg，分次口服过度镇静、抗胆碱作用、体重增加、诱发癫痫、粒细胞缺乏症及引起Ⅱ型糖尿病等不良反应使其应用受到一定的限制发展氯氮平(clozapine)有关双相障碍的研究不多Kech等(1999)一项195例的齐拉西酮与安慰剂的随机双盲对照试验，3周结束时，齐拉西酮组明显改善躁狂症状，疗效显著优于安慰剂组主要的不良反应是头痛、失眠和嗜睡，心电图QTc延长发展齐拉西酮(ziprasidone)齐拉西酮与安慰剂对照治疗急性躁狂Kecketal1999-14-12-10-8-6-4-20071421Placebo(n=66)Ziprasidone(n=131)24***************p0.01;***p0.001vsplaceboMeanchangeinMRSStudyday发展2002年FDA批准用于治疗精神分裂症作用机理独特：与D2和D3受体的亲和力非常强，有多巴胺受体调节剂之称。同时也作用于5-HT1a，2a受体Jody等（2002）报道,阿立哌唑与安慰剂对照治疗急性躁狂发作，其疗效明显优于安慰剂Keck等（2003）对262名双相障碍急性躁狂发作或混合发作进行3周的双盲对照研究，结果显示阿立哌唑的疗效明显优于安慰剂2004年已获FDA治疗双相障碍急性躁狂发作的适应症发展阿立哌唑(aripiprazole)发展非典型抗精神病药物治疗双相障碍奥氮平-双盲对照利培酮-双盲对照齐拉西酮–限定的双盲对照奎硫平-开放和双盲对照氯氮平-开放试验阿立哌唑–双盲对照治疗急性躁狂发作的临床试验：迄今为止，尚无单药预防复发的双盲研究Nick等心境稳定剂与抗精神病药物合用预防双相情感障碍的复发比较研究一年内复发率分别为23%、27%和25%，三者没有差别NickCP,etal.NIMH,2003非典型抗精神病药物预防复发发展单独使用心境稳定剂（N=157）心境稳定剂合并经典抗精神病药（N=84）合并非典型抗精神病药（奥氮平或利培酮）（N=238）如何选择心境稳定剂根据自己的临床经验和对药物的熟悉程度双相障碍的临床相（躁狂、抑郁、混合状态、自杀）双相障碍的病期（急性期、缓解期）发作类型（I型、II型、快速循环）躯体状况、年龄、经济状况选择小结严格标准：无论是急性期治疗还是预防，只有锂盐符合严格的心境稳定剂的标准较为宽松的标准：治疗双相躁狂发作：锂盐、丙戊酸盐、奥氮平、卡马西平、利培酮、奎硫平和阿立哌唑。治疗双相抑郁发作：锂盐、拉莫三嗪预防：锂盐、拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸盐BauerMS.etal.AmJPsychiatry.2004;161:3-18.发展谢谢！