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1《药物毒理学》教学大纲课程编号：11009课程名称：药物毒理学英文名称：drugtoxicology课程类型：专业课总学时：36学时讲课学时：24学时实验学时：12学时学分：2分适用对象：药学专业选修课程：生理学、生物化学、药理学一、课程的教学目标药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用的科学。主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；同时液研究药物对机体有害作用的发生机制、结果及危险因素的科学。包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。本课程从毒物的处理与毒代动力学、药物对血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、呼吸系统、神经系统、心血管系统、内分泌系统、皮肤的毒性作用给予讲述；同时还阐述化学致癌作用、药物生殖和发育毒性作用、药物遗传毒性作用、人类药物依赖及戒毒药、全身用药的毒理研究等。通过本门课程的学习，可以使学生系统掌握药物毒理学的基本概念、基本理论、基本试验设计方法，为临床安全用药以及新药研发的安全性评价打下基础。二、教学基本要求1.掌握和熟悉的内容需要细讲、精讲，了解的内容需要粗讲或选讲。2.主要采用以下4个方法突破难点、重点内容：1).详细讲解；2).举例和图表相结合；3).提出问题，采用启发性教学；4).图片演示。3.对拟实现的教学目标所采取的教学方法主要启发式教学和注入式教学，教学手段主要是多媒体加板书。4.对该课程实践环节的要求是加强学生动手能力，查阅资料和课题设计能力的训练。5.对课后作业以及学生自学的要求:布置复习思考题，提出预习要求。6.考核方式2为闭卷考。7.其分数分配的百分比例:笔试(占70％)＋实验(占20％)＋课堂讨论、提问、学风(占10％)。三、各教学环节学时分配教学课时分配序号章节内容讲课实验其他合计一总论4307五药物对肝脏的毒性作用2002六药物对肾脏的毒性作用2002八药物对神经系统的毒性作用2002十三化学致癌作用2002十四药物生殖和发育毒性作用2305十五药物遗传毒性作用2305十六人类药物依赖及戒毒药4004十七全身用药的毒理研究4307合计2412036四．教学内容第一章总论【教学内容】第一节．概述一．毒理学的基本内涵1．毒理学2．毒理学研究的基本目的和任务3．毒理学的历史中毒、毒物、毒素二．药物毒理学1．定义2．药物毒理学目的、研究领域三．药物作用特征1．基本概念32．药物毒性作用类别第二节．药物作用机制一．从给药部位到靶组织二.终毒物与靶分子的反应1．反应类型2．靶分子毒性效应（1）.靶分子结构的破坏（2）.靶分子功能障碍三．细胞功能失调(一)．细胞调节紊乱1．基因表达的失调(1)．转录失调和信号失调(2)．信号传导失调2．细胞活动失调(1)．电兴奋细胞失调①神经递质水平改变②药物与神经递质受体相互作用③药物与信号传导相互作用④药物－信号终端相互作用(2)．其他细胞活动失调（二）．细胞维持的毒性改变1．细胞内维持的改变2．胞内Ca2+持续上升，Ca2+超载激活Ca2+依赖的核酸内切酶，降解DNA四．修复与错误修复1．修复机制2．组织修复3．组织损伤的副作用【教学重点、难点】重点：1．毒理学的定义；毒物；毒性；毒素2．药物毒理学定义；研究目的及领域；药物毒性作用类别4难点：3．药物毒性作用机制【课程考核要求】掌握：1．毒理学的定义；毒物；毒性；毒素2．药物毒理学定义；研究目的及领域；药物毒性作用类别熟悉：1．药物的毒性特征2．药物毒性作用机制了解：1．药物毒性评价程序2．药物毒理学研究进展【复习思考题】1．毒理学；药物毒理学定义；药物毒理学研究目的及范围；2．药物毒性作用类别有哪些？3．药物毒性作用机制如何？第二章．毒物的处理与毒代动力学（自学）第三章．药物对血液系统的毒性作用（自学）第四章．药物对免疫系统的毒性作用（自学）第五章.药物对肝脏的毒性作用【教学内容】一．肝脏损伤的形态学与生理学基础1．肝脏损伤的形态学基础2．肝脏损伤的生理学基础二．肝损伤的类型1．肝细胞蜕变或坏死2．脂肪肝3．胆汁淤积4．血管损伤5．肝硬化6．肿瘤三．肝损伤的评价1．肝毒性综合症2．形态学评价53．血液学试验【教学重点、难点】重点：1．肝损伤的类型2．肝损伤的评价难点：肝损伤的类型【课程考核要求】掌握：肝损伤的类型熟悉：肝损伤的评价了解：肝损伤的生理学与形态学基础【复习思考题】1．概念：凋亡，脂肪肝2．肝损伤的类型3．凋亡和坏死的形态学标志4．药物导致细胞器损伤的主要靶点5．脂肪肝的类型6．脂质在细胞中积聚的潜在化学作用7．肝硬化形成的病理过程8．肝损伤的评价包括哪些方面9．常用肝损伤的血液学试验第六章药物对肾脏的毒性作用【教学内容】一．评价肾脏损伤的功能性测定1．肾脏的主要结构和生理功能2．评价肾脏损伤的功能性测定指标二．肾脏病理反应1．急性肾功能衰竭2．毒性刺激的适应性及慢性肾功能衰竭6三．肾脏毒性药物1．非甾体抗炎药2．氨基糖苷类抗生素3．第一代头孢菌素4．其他药物【教学重点,难点】重点：1．肾损伤的病理反应2．肾脏毒性药物难点：肾脏病理反应【课程考核要求】掌握：1．肾脏毒性药物2．肾脏损伤的功能性测定熟悉：肾脏病理反应了解：肾脏的形态结构和生理功能【复习思考题】1．概念：滤过率2．尿液生成过程3．急性肾功能衰竭的特征及机制4．非甾体抗炎药引起的肾毒性可分为哪几种类型5．氨基糖苷类抗生素肾毒性的特征及临床表现第七章．药物对呼吸系统的毒性作用（自学）第八章．药物对神经系统的毒性作用【教学内容】第一节．生理结构一．中枢神经系统与外周神经系统二．细胞及其附属器三．神经递质7四．血—脑和血—神经屏障第二节．神经毒作用及神经毒理学一．神经毒性二．神经毒理学三．神经毒性损害的特点第三节．神经毒性作用机制一．神经递质与神经毒性1．递质代谢的变化2．干扰神经递质的储存/释放二．受体和神经毒性1．作为受体配基的外源化合物、ME、可待因、特异性受体2．毒物受体3．毒物与受体间的作用类型三．细胞信号传导与神经毒性1．钙与神经毒性2．CAMP、CGMP与神经毒性四．神经胶质细胞与神经毒性1．保护性作用2．星形细胞在中枢神经系统和免疫系统间的作用第四节．药物引起神经系统损害及其机制一．脑损害1．药物致脑炎样反应2．药物致脑血管损害3．药物中毒性脑病二．药物致锥外系反应三．药物致周围神经损害四．药物致神经—肌肉阻滞病变【教学重点,难点】重点：1．神经毒性；2．神经毒理学；3．神经毒性损害的特点8难点：神经毒性作用机制1．递质代谢的变化2．干扰神经递质的储存/释放3．受体和神经毒性1）.作为受体配基的外源化合物、吗啡、可待因、特异性受体2）.毒物受体3）.毒物与受体间的作用类型：模拟、阻断、别构效应4．细胞信号传导与神经毒性1）.钙与神经毒性2）.cAMP、cGMP与神经毒性【课程考核要求】掌握：1．神经毒性2．神经毒理学3．神经毒性损害的特点4．神经毒性作用机制熟悉：药物引起神经系统损害及其机制了解：神经毒性作用的研究方法【复习思考题】一．名词解释1．神经毒性2．神经毒理学二．简述题简述下述药物及毒素的神经毒性及作用机制:可卡因利血平吗啡异烟肼氨基苷类抗生素肉毒毒素三．论述题1．试述神经毒性损伤的特点2．试述神经毒性作用的机制3．试述影响神经毒性作用的因素4．举例说明药物引起神经系统损害的临床表现第九章．药物对心血管系统的毒性作用（自学）9第十章．药物对内分泌系统的毒性作用（自学）第十一章.药物对皮肤的毒性作用(自学)第十二章.药物对眼的毒性作用(自学)第十三章.化学致癌作用【教学内容】一．化学致癌作用二．化学致癌活性试验（一）慢性动物试验1．模型设计2．动物长期致癌试验举例（1）．动物（2）．剂量及分组（3）．试验期限（4）．给药方式与期限（5）．观察与检查（6）．结果分析与评价（二）．短期癌症生物分析1．Tg.AC小鼠模型2．P53小鼠模型3．哺乳动物培养细胞恶化性转化试验4．动物短期致癌试验——小鼠肺肿瘤诱发短期实验【教学重点,难点】重点：1．化学致癌作用；2．直接作用致癌原；3．前致癌剂；4．辅致癌剂；5．致癌作用方式难点：1．化学致癌作用方式；2．启动阶段；3．促进阶段和进展阶段【课程考核要求】掌握：1．化学致癌作用；2．直接作用致癌原；3．前致癌剂；4．辅致癌剂；5．致癌作用方式熟悉：慢性致癌活性试验10了解：短期癌症生物分析【复习思考题】1．名词解释：①化学致癌作用②直接作用致癌原前致癌剂辅致癌剂2．比较启动剂和促长剂的特点第十四章.药物生殖和发育毒性作用【教学内容】一．生殖毒性和发育毒性的常用术语1．胚胎毒性2．致畸性3．致畸剂4．母体毒性二.生殖毒理学1．男性生殖毒理学：1）．定义2）．精子发生易感性3）．下丘脑---垂体性腺轴的损害2．女性生殖毒理学：1）．定义2）．卵细胞毒性3）．生殖功能调节及相关毒性三．发育毒理学1．定义2．胚胎学3．胚胎期受药物干预的结果4．自发流产和胚胎丢失5．胚胎毒性反应6．人类常见的致畸剂四．毒性试验：一代三阶段实验【教学重点，难点】重点：1．发育毒理学2．生殖毒理学3．胚胎毒性4．致畸性5．致畸剂的概念6．胚胎期受药与干预的结果难点：1．胚胎期受药物干预的结果112．自发流产和胚胎丢失3．胚胎的毒性反应4．致畸作用机制5．影响致畸作用的因素【课程考核要求】掌握：1．发育毒理学2．生殖毒理学3．胚胎毒性4．致畸性5．制畸剂6．胚胎期受药物干预的结果熟悉：1．发育毒性的机制2．生殖、发育毒性试验了解：人类常见的致畸剂【复习思考题】1．名词解释：生殖毒理学、发育毒理学、致畸剂2．试述胚胎期受药物干预的结果第十五章.药物遗传毒性作用【教学内容】一．遗传改变和潜在的结果突变：自发突变诱发突变二．遗传功能和遗传变异评价1．基因突变：碱基置换移码突变2．染色体畸变：数目改变结构改变三．致突变试验方法1．鼠伤寒沙门菌营养缺陷型回复突变试验（Amestest）2．哺乳动物培养细胞染色体畸变试验3．啮齿类动物微核试验【教学重点、难点：】重点：1．遗传毒理学2．致突变试验方法1）．鼠伤寒沙门菌营养缺陷型回复突变试验（Amestest）2）．哺乳动物培养细胞染色体畸变试验3）．啮齿类动物微核试验12难点：1．鼠伤寒沙门菌营养缺陷型回复突变试验（Amestest）2．啮齿类动物微核试验3．遗传功能和遗传变异评价：基因突变、染色体畸变【课程考核要求】掌握：1．遗传毒理学的定义2．致突变试验方法1）．鼠伤寒沙门菌营养缺陷型回复突变试验（Amestest）2）．哺乳动物培养细胞染色体畸变试验3）．啮齿类动物微核试验熟悉：1．遗传改变和潜在的结果2．遗传功能和遗传变异评价了解：特殊毒性试验包括三个阶段实验【复习思考题】1．名词解释：1）．遗传毒理学2）．移码突变3）．微核2．试述鼠伤寒沙门菌营养缺陷型回复突变试验（Amestest）的原理第十六章.人类药物依赖及戒毒药【教学内容】第一节．基本概念1．麻醉药品2．精神药品3．药物依赖第二节．药物依赖的特征及临床表现1．药物依赖的特征2．药物依赖的临床表现第三节．阿片类药物依赖的分子机制1．正性强化作用及负性强化作用2．阿片类药物身体依赖性的分子机制3．阿片类药物精神依赖性的分子机制13第四节．戒毒药1．化学类脱毒药物2．中药脱毒药物第五节．药物依赖性试验方法1．身体依赖性试验2．精神依赖性试验【教学重点，难点】重点：1．药物依赖性的基本概念2．药物依赖性的特征及临床表现3．阿片类药物依赖的分子作用机制4．药物依赖试验方法难点：阿片类药物依赖的分子机制【课程考核要求】掌握：1．药物依赖的基本概念2．药物依赖的特征及临床表现3．阿片类药物依赖性的分子作用机制熟悉：药物依赖的试验方法了解：戒毒药【复习思考题】1．概念：正性强化作用、负性强化作用2．戒毒的完整意义包括哪几方面？3．美沙酮的特点？4．纳曲酮的药理作用？5．评估药物的身体依赖性潜力、镇痛药、催眠药分别需要哪几方面的试验？第十七章.全身用药的毒理研究【教学内容】第一节．新药急性毒性试验141．急性毒性的概念和目的意