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AustarPromotesIndustryAdvancement洁净公用工程系统的质量风险与解决方案张功臣AustarLtd2012-06分类•洁净公用工程系统是制药厂房设施的重要组成部分，从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质量的关键系统。洁净公用工程系统需要调试和确认！液态纯化水注射用水高纯水气态纯蒸汽无菌压缩空气无菌氮气无菌二氧化碳无菌氧气系统的“质量”要求一满足药典与法规的“质量”要求二满足生产与工艺的“质量”要求三满足投资与运行的“质量”要求系统的“质量”要求一满足药典与法规的“质量”要求二满足生产与工艺的“质量”要求三满足投资与运行的“质量”要求系统的“质量”要求一满足药典与法规的“质量”要求•药典与法规的质量要求是什么？药典对于制药用水的规定•制药用水的分类：原料水--制药生产工艺过程中使用的水。例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水；产品水--按制药工艺生产的包装成品水。例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；版制备方法纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水；纯化水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备性状无色澄明液体、无臭、无味-----------PH/酸碱度酸碱度符合要求------------氨≤0.3μg/ml------------不挥发物≤1mg/100ml------------硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml------亚硝酸盐≤0.02μg/ml------------重金属≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml------铝盐------不高于10ppb用于生产渗析液时需控制此项目-----易氧化物符合规定(1)符合规定(1)------总有机炭≤0.5mg/l(1)≤0.5mg/l(1)≤0.5mg/l电导率符合规定符合规定符合规定（三步法测定）细菌内毒素------0.25IU/ml用于生产渗析液时需控制此项目------微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml好氧菌总数≤100CFU/ml菌落总数≤100CFU/ml版制备方法注射用水为纯化水经蒸馏所得的水注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，或者通过纯化水蒸馏制备注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证性状无色澄明液体、无臭、无味无色澄明液体------PH/酸碱度pH5.0～7.0------------氨≤0.2μg/ml------------不挥发物≤1mg/100ml------------硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml------亚硝酸盐≤0.02μg/ml------重金属≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml------铝盐------最高10ppb用于生产渗析液时需控制此项目-----易氧化物------------------总有机炭≤0.5mg/l≤0.5mg/l≤0.5mg/l电导率符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）细菌内毒素0.25EU/ml0.25IU/ml0.25E.U./ml(1)微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml好氧菌总数≤10CFU/100ml菌落总数≤10CFU/100ml对于制药用水系统的要求•2010版GMP《第六节制药用水》•第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。•第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。•第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。•第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。•第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。•第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。对于制药用水系统的要求•Watertreatmentplantsanddistributionsystemsshouldbedesigned,constructedandmaintainedsoastoensureareliablesourceofwaterofanappropriatequality.Theyshouldnotbeoperatedbeyondtheirdesignedcapacity.Waterforinjectionsshouldbeproduced,storedanddistributedinamannerwhichpreventsmicrobialgrowth,forexamplebyconstantcirculationatatemperatureabove70°C.•水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环。电导测定“三步法”电导率的“三步法”测定存储单元分配单元用点管网单元制药用水系统组成与功能储存与分配管网单元：以一定缓冲能力，将制药用水输送到所需的工艺岗位，满足其流量、压力和温度等需求，并维持水质符合药典要求。生产单元：连续稳定地将原水“净化”成符合药典要求的制药用水。避免主管网过滤器ISPE建议不要安装主管网过滤器，以免引起微生物污染。（EDI）PurifiedWaterTankElectricHeatExchanger典型纯化水机的工艺流程Multi-mediaFilter对药典的水质影响注意：此表仅代表原理与趋势，具体电导值与原水水质有密切关系。度折返，第二级重力分离！独特的卫生型外螺旋离心分离，第三级分离！专利喷嘴设计，连续去除不凝性气体!符合HTM2010不凝性气体排放口!双管板设计，胀管，不用焊接！独特给水分配盘，促成降膜闪蒸！降膜闪蒸，第一级分离！版纯化水细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml中国药典2010版注射用水细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml欧盟药典7.0版纯化水好氧菌总数≤100CFU/ml欧盟药典7.0版高纯水好氧菌总数≤10CFU/100ml欧盟药典7.0版注射用水好氧菌总数≤10CFU/100ml美国药典34版纯化水菌落总数≤100CFU/ml（建议）美国药典34版注射用水菌落总数≤10CFU/100ml（建议）微生物的分类►蓝藻,酵母,原生动物直径5-10µm►细菌：杆菌直径0.5-1x2.5µmClostridium,E-coli,Pseudomonas►内毒素等小分子直径2nm革氏蓝阴性可降解细菌►细菌：球菌直径1µmKokkus,Coccus►孢子直径0.5x1-3µm革氏蓝阳性永久性细菌543210µm微生物微生物的物化特性►内部生长条件-微生物的内部结构、生长条件543210µm►外部生长条件-水-温度20-55°C(甚至110°C)-管壁光滑度（抛光度）-营养物质、微量元素、糖类、蛋白质-死角-流速-pH酸碱度大约5-9-时间-光照生长条件温度对微生物繁殖的影响80度时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活；大多数嗜热菌在73度时就停止生长；大多数病原菌在50-60度以上就停止生长；微生物的营养体在60度以上就停止生长；温度VS微生物温度被视为关键操作参数的情况有：在线电导率仪；为抑制微生物滋生而维持的特定循环温度（高温或低温）；其他关键的工艺温度控制；•案例：某公司的纯化水储存和分配系统，日常循环维持在室温（不进行控制），每周消毒一次（两小时80℃）。以这个系统的运行为基础，设计了一个新系统与该系统相似，但是增加了冷却装置，用于维持低于15℃的运行温度。经过确认活动后，该公司将新系统的消毒频率由每周一次减少到两周一次。•对于旧系统来说，当处于室温运行状态时，其消毒频率、消毒温度和时间将是关键工艺参数，而对于新系统来说循环温度和消毒频率、消毒温度和时间都是关键工艺参数。温度的风险评估（反渗透/电离）WFI（