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血液系统用药之抗贫血药纪宇北京大学人民医院一、贫血概述（一）定义贫血是指单位容积血液中血红蛋白含量、红细胞计数和血细胞比容低于同地区、同年龄、同性别健康人的正常参考值。（二）诊断标准我国贫血的诊断标准：在海平面地区，成年男性Hb120g/L，成年女性Hb110g/L，妊娠妇女Hb100g/L即可诊断为贫血。（三）产生机制贫血不是一种疾病，而是多种病因、不同发病机制引起的一种病理状态。医师不仅应能确定患者是否贫血，更重要的是寻找病因。例如我们根据一张血常规的化验单，不仅根据血红蛋白浓度可以判断患者是否存在贫血，同时我们还应注意患者的网织红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白含量或浓度，以及血清铁、叶酸、维生素B12浓度、胆红素、LDH、尿便常规等信息，以便于判断发生贫血的原因。（四）病因贫血在临床上常见的原因是由于外来营养物质摄入不足或人体需要量增加而相对不足所导致的营养性贫血。其中包括：因维生素B12和（或）叶酸缺乏而导致的巨幼细胞贫血，因铁摄入不足或丢失过多所致的缺铁性贫血。（五）治疗原则对于此类贫血，治疗原则是治疗原发病或去除病因，补足缺乏的造血原料。本课根据《国家基本药物处方集》（基层部分）对常用抗贫血药进行介绍。主要包括：①治疗缺铁性贫血的硫酸亚铁（口服常释剂型、口服缓释剂型）和右旋糖苷铁（注射剂）；②治疗巨幼细胞贫血的维生素B12（注射剂）和叶酸（口服常释剂型）。二、缺铁性贫血缺铁性贫血是最常见的贫血，是指体内用来制造血红蛋白的贮存铁已被用尽时所发生的贫血。（一）临床表现1.一般症状皮肤黏膜苍白、乏力、心悸气短。2.细胞内含铁酶缺乏导致神经系统症状3.异食癖多见于儿童4.上皮细胞组织异常所产生的症状舌痛、萎缩性舌炎、口角炎、毛发干燥易脱落、指甲干燥松脆，严重时可见反甲。5.神经系统症状易兴奋、激动、烦躁不安等。（二）实验室检查1.血常规典型的小细胞低色素性贫血，红细胞中心淡染区扩大。2.骨髓象呈现轻～中度红系增生活跃，中、晚幼红比例增多，贫血较重的患者可有老核幼浆的发育不平衡。铁染色可见细胞内/外铁明显缺乏。3.其他指标血清铁、铁蛋白降低，总铁结合力增高。（三）治疗原则根除或消除缺铁的原因，补铁。（四）硫酸亚铁1.药理学铁是人体的必需元素，正常人体内总铁量约3～5g，可分为功能状态铁和贮存铁。总铁的60%～70%为血红蛋白铁，约5%存在于肌红蛋白和各类含铁酶中（细胞色素酶、细胞色素氧化酶、过氧化酶等）。总铁的20%～30%是贮存铁，以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存于肝、脾、骨髓等组织中。铁是红细胞合成血红素必不可少的物质，进入骨髓幼红细胞中的铁离子，与原卟啉结合成血红素。后者再与珠蛋白结合而成为血红蛋白。缺铁时，血红素生成减少，但由于原红细胞增殖能力和成熟过程不受影响，因此红细胞不少，只是每个红细胞中血红蛋白减少，致红细胞体积较正常小，故也称低色素小细胞性贫血。对缺铁患者积极补充铁剂后，除血红蛋白合成加速外，与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状也均能逐渐得以纠正。口服铁剂主要在十二指肠及空肠上端吸收。铁离子吸收后被血中的铜蓝蛋白氧化成三价铁离子，然后与转铁蛋白结合，通过幼红细胞表面的转铁蛋白受体，进入红细胞再还原成亚铁离子正常人每天制造新生红细胞所需铁为20～25mg。其大部分是重复利用衰老后被破坏的红细胞所释放的铁。每天摄入1～1.5mg铁即可维持体内铁的平衡，孕妇及哺乳妇女需要量为2～4mg。2.适应证主要用于慢性失血（月经过多、痔疮出血、子宫肌瘤出血、钩虫病失血等）、营养不良、妊娠、儿童发育期等引起的缺血性贫血。3.禁忌证血色病或含铁血黄素沉着症及不伴缺铁的其他贫血（如地中海性贫血）。4.用法与用量（1）成人：①预防：0.3g，Qd；②治疗：0.3g，Tid；③缓释片：0.45g，Bid。（2）儿童：①预防：5mg/（kg·d）；②治疗：1岁以下，60mg，Tid；1～5岁，120mg，Tid；6～12岁，300mg，Bid。5.不良反应可引起恶心、呕吐、上腹疼痛、便秘；可减少肠蠕动，引起便秘，并排黑便。6.注意事项（1）同时加用维生素C以利铁剂更好吸收。（2）切忌饮茶及咖啡。（3）下列情况慎用：酒精中毒、肝炎、急性感染、肠道炎症、胰腺炎和消化性溃疡。（4）用药期间定期作下列检查，以观察治疗反应：血红蛋白测定、网织红细胞计数和血清铁蛋白测定。（5）禁止与下列药物合用：碳酸氢钠、磷酸盐类、茶及含鞣酸的药物、四环素类药物。本品与制酸药如碳酸氢钠、磷酸盐类及含鞣酸的药物或饮料同用，易产生沉淀而影响吸收。铁剂与四环素类药物可形成络合物，互相妨碍吸收。（6）长期服用可引起铁负荷过度。（7）过量发生的急性中毒多见于小儿。由于坏死性胃炎、肠炎，患者可有严重呕吐、腹泻及腹痛，以致血压降低，代谢性酸中毒，甚至昏迷。24～48小时后，严重中毒可进一步发展至休克及血容量不足，肝损害及心血管功能衰竭。患者可有全身抽搐。中毒后期症状有皮肤湿冷、发绀、嗜睡、极度疲乏及虚弱、心动过速。有急性中毒征象应立即用喷替酸钙钠（促排灵）救治，中毒获救后，有可能遗有肝损害或中枢神经系统病变，要及早妥善处理。（五）右旋糖酐铁1.药理学铁为血红蛋白及肌红蛋白的主要组成成分。本品由于分子较大，须由淋巴管吸收再入血液，所以注射后血浓度提高较慢，24～48小时血药浓度达高峰。注射该药后24小时内约有30%随尿排出。2.适应证用于治疗缺铁性贫血，不能口服或口服疗效不满意者。3.禁忌证（1）血色病或含铁血黄素沉着症及不伴缺铁的其他贫血禁用。（2）肝、肾功能严重损害禁用。（3）已知对铁单糖或双糖过敏者禁用。（4）哮喘、湿疹或其他特应性变态反应者禁用。4.用法和用量需补充的铁量（mg）=300×（预期血红蛋白浓度－病人血红蛋白浓度g/dl）+500～1000mg（1）深部肌内注射：①成人一次100～200mg，1～3日一次。②小儿体重超过6kg，50mg，Qd。（2）静脉注射（仅限表观分子量200kD的制剂）：将本品2～4ml（含铁100～200mg）用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至10～20ml，缓慢注射；或稀释至100ml供4～6小时滴注用。5.肌注或静注铁剂的不良反应本药注射后，可产生局部疼痛及色素沉着。全身反应可在注射后数分钟，也可在几小时后发生。轻者可见面部潮红、头痛、头昏；重者可出现肌肉关节酸痛、恶心、呕吐、眩晕、寒战及发热；更严重者：呼吸困难、气促、胸前压迫感、心动过速、低血压、心脏停搏、大量出汗以致过敏性休克。6.注意事项（1）注射本品期间，不宜同时口服铁制剂，以免发生毒性反应。急性中毒的解救同口服铁剂。（2）用药期间须定期监测血象。若血红蛋白未见逐步升高，应立即停药。（3）婴儿肌内注射本品后吸收缓慢，且易继发感染，应尽量避免。（4）酒精中毒、肝炎、急性感染等情况下慎用。三、巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血是指由于维生素B12和（或）叶酸缺乏，导致红细胞DNA合成障碍引起的贫血。这种巨幼样变也可见于粒系和巨核系，粒细胞常核分叶过多，可多达5叶以上。（一）临床表现1.贫血症状虚弱无力、易疲劳、苍白、头晕。2.消化系统食欲不振、恶心、呕吐，严重病人常有舌炎，舌面呈鲜红色，即“牛肉舌”，舌乳头可萎缩、脱落呈“镜面舌”。3.其他色素沉着，神经症状（以手足麻木、肢端感觉异常或刺痛最为多见）。（二）实验室检查1.血象大细胞正色素性贫血，MCV增高、MCH增高、MCHC多正常。粒细胞分叶过多。2.骨髓象增生活跃，以红系增生为主，呈巨幼样变，呈现老浆幼核现象。3.特殊实验室检查（1）血清维生素B12下降。（2）血清或红细胞叶酸减少。（三）治疗原则缺什么补什么。（四）维生素B121.药理学本品参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸。缺乏时，导致DNA合成障碍，影响红细胞的成熟。还可使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A缺乏时，大量丙二酰辅酶A堆积会影响神经髓鞘形成，因而会出现神经系统症状。当叶酸、维生素B12缺乏或不足时，使细胞DNA合成速度减缓，而胞浆RNA合成速度正常，造成了细胞核与胞浆成熟不平衡，呈现幼核老浆样巨细胞。维生素B12的吸收要依赖内因子的存在，在回肠下端被吸收。肝脏是维生素B12的主要贮存部位。维生素B12日需要量只有1μg，常年素食者才能耗尽体内的贮存量，因而维生素B12缺乏多与胃肠功能紊乱有关。肌内注射1mg维生素B12，72小时后总量75%以原形从尿中排出。2.适应证主要用于巨幼细胞贫血，也可用于神经炎的辅助治疗。3.禁忌证（1）对本品过敏者禁用。（2）家族遗传性球后视神经炎及抽烟性弱视症患者禁用。4.用法与用量（1）成人：治疗维生素B12缺乏症，起始25～100μg，Qd；或50～200μg，Qod；肌内注射，共2周。如伴有神经系统表现，每日用量可增加至500μg，以后肌内注射50～100μg，Biw，直到血象恢复正常；维持量每月肌内注射100μg。（2）儿童：治疗维生素B12缺乏症，25～50μg，肌内注射，Qod，共2周。维持量每月1次，一次25～50μg。5.不良反应（1）肌内注射偶可引起皮疹、瘙痒、腹泻及过敏性哮喘。（2）可引起低血钾及高尿酸血症。（3）长期应用可出现缺铁性贫血。（5）经眼给药偶见过敏反应。6.注意事项（1）痛风患者使用本品可能发生高尿酸血症。（2）有以下情况慎用：心脏病患者、恶性肿瘤患者和痛风患者。（3）美国食品药品管理局对本品的妊娠安全性分级为C级。（4）抗生素可影响血清和红细胞内维生素B12含量的测定值，出现假性低值。（5）用药前后及用药时应当监测血清维生素B12浓度及血钾浓度。（6）神经系统损害者，在诊断未明确前不宜应用，以免掩盖亚急性联合变性的临床表现。（7）维生素B12缺乏可同时伴有叶酸缺乏，如以维生素B12治疗，血象虽能改善，但可掩盖叶酸缺乏的临床表现；对该类患者宜同时补充叶酸，才能取得较好疗效。7.药物相互作用（1）与叶酸合用具有协同作用。（2）对氨基水杨酸可减弱本品的作用。（3）与氯霉素合用，后者可抑制骨髓造血功能，从而降低本药品的疗效。（五）叶酸1.药理学叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸，后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。口服后主要以还原型在空肠近端吸收。由门静脉进入肝脏，在肝脏中储存量约为全身总量的1/3～1/2。治疗量的叶酸约90%自尿中排泄，少量经胆汁、乳汁排泄。2.适应证（1）各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血。（2）用于营养不良、慢性溶血性贫血者，孕妇、哺乳期妇女、婴幼儿及长期使用避孕、止痛、抗惊厥、肾上腺皮质激素等药物者，以预防叶酸缺乏。3.禁忌证（1）对本品及其代谢产物过敏者。（2）疑有叶酸依赖性肿瘤的育龄妇女。4.用法与用量规格：0.4mg/片，5mg/片。（1）成人：①治疗巨幼贫，5～10mg，Tid，14日为一疗程；或至血象正常。维持剂量2.5～10mg，Qd。②预防叶酸缺乏症：0.4mg，Qd。（2）儿童：①常规剂量：5mg，Tid，或一日5～15mg，分3次。②预防剂量：0.4mg，Qd。5.不良反应（1）肾功能正常的患者使用本品很少引起不良反应，偶有过敏反应。（2）长期服药可出现畏食、恶心、腹胀等。（3）大剂量服用，可使尿呈黄色。6.注意事项（1）孕妇可预防给药。一日剂量小于0.8mg时，美国食品药品管理局对本药安全性分为A级，如大于0.8mg则为C级。（2）哺乳期妇女可预防给药。（3）口服大剂量叶酸，可以影响微量元素锌的吸收。（4）诊断明确后再用药。若为试验性治疗，应用生理量（一日0.5mg）口服。（5）营养性巨幼细胞贫血常合并缺铁，应同时补充铁，并补充蛋白质及其他B族维生素。（6）恶性贫血及疑有维生素B12缺乏的患者，不单独用叶酸，因这样会加重维生素B12的负担和神经系统症状。（7）一般不用维持治疗，除非是吸收不良者。7.药物相互作用（1）大剂量本品能拮抗苯巴比妥、苯妥英钠和扑米酮的抗癫痫作用，可使癫痫发作的临界值明显降低，