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科学定位服务临床遏制耐药—聚焦耐药菌感染和抗菌药物合理使用2012年9月21-22日，主题为“推进抗菌药物合理应用，遏制抗菌药物耐药及耐药细菌的全球传播”的“临床微生物及感染学术论坛”在无锡举行，来自我国近800位临床微生物科、感染科、检验科、呼吸科等医师参加了此次会议来自国内外的多位教授分别从美国感染病学会抗菌药物管理指南、细菌耐药机制、抗菌药物的使用量与耐药关联度、药敏结果与临床治疗相关性等角度阐述了如何合理使用抗生素，控制细菌耐药性增加主要内容细菌耐药形势严峻抗菌药物管理及临床应对策略抗菌药物使用量与细菌耐药的相关性“ESKAPE”耐药菌感染是影响人类健康的重要问题•美国感染性疾病学会(IDSA)与医疗保健流行病学学会(SHEA)联合声明抗生素耐药是21世纪影响人类健康的重要问题1Enterococcusfaecium(屎肠球菌)Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)1.OnigmanP.MLOMedLabObs.2012Jul;44(7):52-3.2.QiuLL.ChineseJournalofMisdiagnostics.2011;11(36):8960-1美国IDSA抗生素疗效评估小组调查显示全球以上致病菌耐药严重2我国“ESKAPE”耐药严重CHINET耐药监测数据显示，我国“ESKAPE”耐药菌株检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌MRSA产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*耐万古霉素屎肠球菌*在G-菌中的检出率朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329耐药菌感染危害严重治疗成功率N=42•数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类β-内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析院内死亡率•数据来自SchwaberMJ2006年发表的一项病例对照研究N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333主要内容细菌耐药形势严峻抗菌药物管理及临床应对策略抗菌药物使用量与细菌耐药的相关性IDSA/SHEA指南：加强抗菌药物管理DellitTHetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:159–77抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的：─主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所导致的不良后果降至最低─次要目的：减少治疗费用抗菌药物管理策略及方法核心策略–建立抗菌药物管理小组，规范管理制度(AI)–限制抗菌药物处方及预先控制耐药(BII)补充策略–教育–以当地微生物学为指导建立临床操作指南(AI)–抗菌药物循环使用，制定药物使用顺序(CII)–限制抗菌药物的治疗时间(BII)–联合治疗(CII)–降阶梯治疗(AII)–优化给药剂量(AII)–静脉口服序贯治疗(AIII)DellitTHetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:159–77抗菌药物管理原则与临床在临床工作中，抗生素管理原则常不能被严格遵守，例如抗生素使用过量、治疗时间过长和未实现降阶梯治疗等。因此，这就要求医师应注意以下几点：•减少不必要抗生素的使用•降阶梯治疗•采用更有效的治疗方案减少不必要抗生素的使用—尽量减少对非感染患者进行抗菌治疗—59%20%73.7%加拿大一项研究，对195例可疑感染的重症监护病房患者进行调查73.7%的患者接受了经验性抗感染治疗但仅约20%最终被证实存在感染未证实存在感染的患者中，59%接受了经验性抗感染治疗的时间超过4天临床微生物及感染学术论坛会议报道减少不必要抗生素的使用—能单药治疗的患者，不须联合治疗—临床微生物及感染学术论坛会议报道•产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感致病菌菌株数(株)敏感率大肠埃希菌2633799.2%产ESBL大肠埃希菌1096299.4%肺炎克雷伯菌1715497.9%产ESBL肺炎克雷伯菌477198.4%•碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星“对于ESBL肠杆菌感染的患者，只需要碳青霉烯单药治疗即可达到较好效果，不须联合治疗”降阶梯治疗是挽救患者生命的重要策略感染性疾病核心治疗目标：挽救生命影响治疗目标的因素•危及生命体征的存在•多重耐药风险的存在降阶梯治疗当患者存在这些因素时•先采用广谱强效抗生素进行起始经验性治疗•然后再根据药敏培养结果调整用药方案临床微生物及感染学术论坛会议报道危及生命的体征危及生命的体征包括•意识障碍•呼吸频率≥30次/分•动脉血氧分压（PaO2）60mmHg，PaO2/吸入氧分数值（FiO2）300，需要行机械通气治疗•动脉收缩压90mmHg•并发脓毒性休克•X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大≥50%•少尿，尿量20ml/h，或80ml/4h，或并发急性肾功能衰竭，需要透析治疗临床微生物及感染学术论坛会议报道多重耐药风险判定流程患者存在以下高危因素：住院时间≥5、入住ICU、既往接受抗菌治疗(90天内)、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗，留置导尿管国内产ESBL菌株感染高发；医院或科室高发既往接受化疗，皮质激素治疗，粒细胞500，住院时间延长20天鲍曼不动杆菌定植，近期接受侵袭性操作，住院时间延长＞15天考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见院内感染临床微生物及感染学术论坛会议报道采用更有效的治疗方案•鲍曼不动杆菌的治疗：碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯•铜绿假单胞菌的治疗：联合治疗，如碳青霉烯联合氨基糖苷类39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗•若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；•若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.SongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12对于碳青霉烯和舒巴坦都不敏感的鲍曼不动杆菌如何治疗？对亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦都不敏感的菌株，碳青霉烯单药治疗的有效率仍有55%碳青霉烯单药治疗的有效率是含舒巴坦制剂的2倍对94株亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦都不敏感的菌株，采用单药碳青霉烯（主要为亚胺培南）治疗和采用单药含舒巴坦制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦）治疗有效率临床微生物及感染学术论坛会议报道多因素导致临床药效与细菌药敏试验结果存在差异影响因素细菌药敏检测不规范或结果判断错误细菌耐药机制的影响或缺乏对细菌耐药机制的检测患者机体因素的影响药物配伍与给药途径不当体内、体外的环境不同1.吴敏等.抗感染药学.2007;4(3):145-1472.楚世尊等.中国误诊学杂志.2001;1(6):949由于以上因素的影响，在临床细菌感染治疗过程中，常常遇到细菌药敏耐药而临床治疗有效或细菌药敏敏感而临床治疗无效的情况临床用药剂量与药敏剂量存在差异药敏结果不能成为选择抗菌药物的唯一标准•在过去近十年的临床实践中，许多抗菌药物按照CLSI药敏试验的标准判断试验结果，与临床结果不符药敏结果不能直接反映临床治疗情况童明庆.药品评价.2004;1(1):55-59.对MDR或PDR鲍曼不动杆菌可联合治疗治疗方案首选治疗•碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)+舒巴坦【给药剂量根据MIC值调整】可选治疗•多粘菌素(2MUq8hiv)+利福平(10mg/kgq12hiv)•替加环素+亚胺培南/多粘菌素•替加环素+亚胺培南+阿米卡星碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148碳青霉烯与舒巴坦联合治疗有效降低患者病死率碳青霉烯与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是是是否否否n=12n=17n=5n=24n=26n=29一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246对头孢哌酮/舒巴坦中介的菌株视为耐药•头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌一般有20%~30%的中介，然而因为接种物效应和头孢哌酮药物毒性问题，日最高剂量只能用到8g，无法解决中介问题•同时，根据头孢哌酮/舒巴坦（2：1）说明书，舒巴坦日最高剂量只能用到4g，而国内外众多研究证明，对于鲍曼不动杆菌感染，舒巴坦需要用到6g/d方有效果头孢哌酮/舒巴坦的中介无法通过增加药物剂量来解决，可视为耐药临床微生物及感染学术论坛会议报道采用更有效的治疗方案—选择PK/PD更有优势的药物—药代动力学(PK)：反应体内药物浓度变化及其与时间的关系•Cmax(血药峰浓度)•Cmin(血药谷浓度)•AUC24h(药时曲线下面积)•T1/2(半衰期)•V(分布容积)•CL(清除率)药效学(PD)：反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程•MIC(最低抑菌浓度)•MBC(最低杀菌浓度)•PAE(抗生素后效应)•MPC(防耐药突变浓度)PK/PD•PK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药•只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效1.陈佰义.中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-702.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版1.NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.2.DreetzMetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.1996,40(1):105–109Cmax=最高血药浓度；AUC8=药时曲线下面积人群药代参数亚胺培南美罗培南健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重症脓毒症患者Cmax(mg/L)90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±85.992.5±21.4亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南亚胺培南能获得更长的TMIC时间•对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC≥4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持TMIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC≤2mg/L时，TMIC时间达到8小时NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等亚胺培南血清浓度(mg/L)时间(h)美罗培南血清浓度(mg/L)时间(h)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L延长亚胺培南输注时间显著延长T