微生态制剂儿科应用专家共识解读

2015.3.18郑跃杰,黄志华,刘作义,王文建,程茜.微生态制剂儿科应用专家共识(2010年10月)[J].中国实用儿科杂志.2011(01)内容提要一、国内临床常用的微生态制剂有哪些？二、微生态制剂在儿科的适用范围有哪些？三、微生态制剂的保存问题四、微生态制剂使用和评价中应注意的问题五、微生态制剂的安全性六、微生态制剂未来展望一、概述微生态制剂又称微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物或其促进物质制备成的制剂，具有维持或调整微生态平衡，防治疾病和增进宿主健康的作用。二、国内临床使用的微生态制剂微生态制剂分为益生菌、益生原和合生原益生菌:是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生原:是指既能够选择性刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质，如乳果糖。合生原:是指益生菌与益生原制成的复合制剂。二、国内临床使用的微生态制剂益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂，可依据菌株来源和作用机制分为:原籍菌制剂、共生菌制剂和真菌制剂。个体菌群示意图共生菌外籍菌原籍菌环境菌个体菌群二、国内临床使用的微生态制剂原籍菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群，服用后可以直接补充原籍菌，发挥作用。胃PH2分泌酸（HCl)对大分子物质进行消化乳酸菌属小肠PH4-7连续的消化吸收单糖、氨基酸、脂肪酸、水肠道球菌属、乳酸糖属大肠PH7储存、运输食物残渣，吸收胆酸、维生素B12双岐杆菌属、乳酸菌属消化球菌属、肠道细菌等胃肠道微生态系统国内临床常使用的益生菌药物（一）原籍菌制剂：双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、粪链球菌等二、国内临床使用的微生态制剂大部分原籍菌制剂特点：需冰箱环境下低温冷藏保存。不能同抗生素合用。通过胃酸和胆汁后成活率大大降低。不能全肠道发挥作用，大多在肠道无氧区作用。作用机理单一，不能相互增殖；被动补充益生菌。不能排除是否有溶血素和具有耐药性传导的质粒。二、国内临床使用的微生态制剂共生菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道以外，与原籍菌有共生作用，服用后能够促进原籍菌的生长与繁殖，或直接发挥作用，如芽孢杆菌、枯草杆菌等。国内临床常使用的益生菌药物（二）共生菌制剂：芽孢杆菌、枯草杆菌、屎肠球菌等二、国内临床使用的微生态制剂共生菌制剂特点：需冰箱环境下低温冷藏保存。不能同抗生素合用。通过胃酸和胆汁后成活率大大降低。不能全肠道发挥作用，大多在肠道无氧区作用。作用机理单一，不能相互增殖；被动补充益生菌。不能排除是否有溶血素和具有耐药性传导的质粒。二、国内临床使用的微生态制剂真菌制剂布拉酵母菌属真菌制剂。真菌制剂特点：布拉酵母菌可与抗生素同时使用，但不能与抗真菌制剂同时使用。不能全肠道发挥作用，大多在肠道无氧区作用。适应症少，作用机理不明，不能相互增殖。使用禁忌较多三、微生态制剂在儿科的适用范围1、腹泻病2、功能性胃肠道疾病3、肝胆疾病4、新生儿坏死性小肠结肠炎5、湿疹等过敏性疾病6、乳糖不耐受7、炎症性肠病8、幽门螺杆菌感染9、其他疾病10、健康促进作用各类疾病共识推荐使用的菌群腹泻病功能性消化不良（包括小儿厌食症）、功能性便秘和功能性腹痛肠易激综合征（IBS）肝胆疾病新生儿坏死性小肠结肠炎湿疹等过敏性疾病乳糖不耐受炎症性肠病幽门螺杆菌感染双歧杆菌√√√√√√√√√乳杆菌√√√√√√√√酪酸梭菌√√√√√√粪链球菌√√√√√√√芽孢杆菌√√√枯草杆菌√√√√布拉酵母菌√√√三、微生态制剂在儿科的适用范围抗生素相关性腹泻和肺炎继发性腹泻：主要由肠道菌群紊乱所致，针对其预防和治疗，积极推荐使用酪酸梭菌、双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、芽孢杆菌和布拉酵母菌等药物“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”--《素问·四气调神大论》四、微生态制剂使用和评价中应注意的问题1、与抗生素合用问题益生菌药物为活的微生物，应避免与抗生素同时服用，以免影响疗效。若需同时应用，宜加大益生菌剂量或错开服药时间，最好间隔2~3h以上。胃肠道外使用抗生素时影响较小。酪酸梭菌、布拉酵母菌和芽胞杆菌等对抗生素不敏感，可与抗生素同时使用。酪酸菌TO-A（酪酸梭状芽孢杆菌）生物学特性G+芽孢杆菌专性厌氧菌生长最佳条件16~44℃，pH4.0~9.8能产生芽孢不会被胃酸和肠液所破坏主要代谢产物为酪酸（丁酸）和叶酸干燥常温条件下可保存3年以上酪酸梭菌为什么可以和抗生素同时使用？四、微生态制剂使用和评价中应注意的问题2、菌株特异性和剂量依赖性益生菌药物作用具有明显的菌株特异性和剂量依赖性，即某一菌株的治疗作用并不代表本属或种的益生菌均具有这一作用。五、微生态制剂的安全性微生态制剂是比较安全的一类药物，迄今为止，国内外尚无严重毒副反应报道。对益生菌安全性的担心目前主要集中在：能否引起潜在感染？是否能携带和传递耐药性？能否产生有害的代谢产物？如何评价其安全性？五、微生态制剂的安全性国外有报道指出，免疫功能受损或有基础疾病患者可发生布拉酵母菌或枯草杆菌菌血症，对特殊患者使用这些菌株时应引起重视。五、微生态制剂的安全性布拉酵母菌说明书中的表述：[禁忌]对该药物中某一成份过分敏感的患者。中央静脉导管输液的患者。[注意事项]本品含活性细胞，请勿与超过50℃热的或冰冻的或含酒精的饮科及食物同服。布拉氏酵母菌是活菌制剂，如经手感染的活菌进入血液循环则会有引起全身性真菌感染的危险。不得用于高危的中央静脉导管治疗的患者。肠球菌（粪链球菌）已成为医院内感染的重要病原菌之一，其对万古霉素耐药菌株的日益增多，已经引起密切关注。目前为止，国内尚未见到使用微生态制剂引起感染和传播耐药的报道。五、微生态制剂的安全性肠球菌（粪链球菌）的表述：1已病治病纠正肠菌群失调肠道感染2未病防病调节免疫改善代谢3无病保健肠粘膜营养维生素转化益生元饮食合理应用微生态制剂严格掌握适应症六、微生态制剂未来展望正常菌群与机体免疫和免疫相关性疾病；正常菌群与感染及其相关性疾病；正常菌群与机体代谢紊乱；微生态制剂对社区获得性和医院获得性感染的预防；对高危人群过敏性疾病（包括食物过敏）的防治；对NEC的防治；同一制剂不同剂量或不同疾病不同剂量的效果评价；益生菌药物的安全性监测；优秀微生态产品菌株应具备的特征：欧共体提出筛选菌株的标准：1、具有长期的非致病菌历史，与感染性心内膜炎症或胃肠功能紊乱疾病无关；2、不携带有任何可转移的耐药质粒；3、具有耐酸性能，耐胆汁盐性能；4、有与上皮细胞的粘附和定植的能力，有免疫激活性能而没有炎症影响；5、对致病菌(如幽门螺杆菌、沙门菌等)有拮抗作用，有抗突变和抗肿瘤性能。文献：DemonstrationofNutritionalfunctiondityofPorbionticFoods,PROB-DEMO,FAIRCT96-1028.适怡三联活菌片的三菌生态布局，全肠道作用适怡特点——三菌生态布局六、微生态制剂未来展望肠道菌群的平衡肠道菌群平衡：精力充沛、排便顺畅、睡眠良好、无口臭体臭、皮肤光泽有弹性、体重适当、适应环境、积极乐观。酪酸梭菌肠球菌三联活菌片【主要成份】：酪酸梭菌、肠球菌、糖化菌【功能主治】改善肠内菌群失调引起的各种症状。包括：腹泻、便秘、腹泻便秘交替症及胃肠炎。【生产企业】日本东亚药品工业株式会社核心特点：全肠道生态布局快速改变肠道环境双向共生倍增可和抗生素联用常温保存三年酪酸梭菌肠球菌三联活菌片一、微生态学基础研究及国内产品脱离了微生物，有机体的生命活动过程就无法进行。---微生物学奠基人法国巴斯德酪酸梭菌肠球菌三联活菌片益生菌的主要作用保护抑菌免疫营养保健上市微生态主要产品普通微生态产品的特点需冰箱环境下低温冷藏保存。不能同抗生素合用。通过胃酸和胆汁后成活率大大降低。不能全肠道发挥作用，大多在肠道无氧区作用。作用机理单一，不能相互增殖；被动补充益生菌。不能排除是否有溶血素和具有耐药性传导的质粒。酪酸梭菌肠球菌三联活菌片二、微生态研究成果、标准新微生态研究学术观点：肠道微生物群具有“器官”的以下特征：1、有0.5—1.5kg重，是人体体细胞数量的10倍；2、在正常情况下同人体处于“共栖”和“共生”关系；3、微生物同人体细胞之间具有很强的信息交流能力；4、能够消耗、储存和重新分配能量；5、调控具有代谢重要性的化学转换过程；6、能够通过自身复制来维持和修复自身；7、具有人体自身不具备的独有代谢功能，同人体共同组成“超生物”。------肠道微生物是人体的一个“消化器官”肠道菌群最新研究进展(2)：中国人肠道菌群初步研究Source:中国优秀博士论文集选2008年浙江大学(王保红)梭状芽孢杆菌属是中国人肠道的绝对优势菌群Source:中国优秀博士论文集选2008年浙江大学(王保红)中国(中国杭州四代健康家庭16SrRNA基因文库组成)曾祖母(95y)祖母(55y)祖父(58y)小叔(18y)爸爸(30y)妈妈(30y)孙女(1.5y)拟杆菌门厚壁菌门变形菌门放线菌门疣徽菌门梭杆菌门梭状芽孢杆菌属99.4%芽孢杆菌属0.1%柔膜细菌属0.5%厚壁菌门(65.1%)拟杆菌门+厚壁菌门占据了中国人肠道菌群97.4%Source:中国优秀博士论文集选2008年浙江大学(王保红)梭菌纲99.4%厚壁菌门64.7%拟杆菌门32.3%疣徽菌纲0.1%放线菌纲0.2%γ变形菌纲(2.3%)梭杆菌纲0.1%芽孢杆菌目0.1%柔膜细菌目0.5%适怡®妈咪爱®δ变形菌纲(2.3%)β变形菌纲(2.3%)双歧杆菌属乳酸杆菌属、肠球菌属、链球菌属大多数肠道致病菌(埃希氏菌属、沙门氏菌属、克雷伯氏菌属、志贺氏菌属、结肠耶尔森菌属、假单胞菌属、弧菌属)（3）目标菌群含量比较美国VS中国中国[2]美国[1]种属数量476237拟杆菌门32.3%20.0%厚壁菌门64.7%29.0%其中，梭状芽孢杆菌属99.40%60.0%双歧杆菌属(放线菌门)0.5%3.0%Source:[1]Microbiol.Mol.Biol.Rev.2004;68(4):669-685[2]中国优秀博士论文集选2008年浙江大学(王保红)中美受试者肠道主要菌群含量比较**个人根据两篇研究文献数据拟算出目标菌群占比单位：粪便干重百分比(%)四、优秀微生态产品菌株应具备的特征：欧共体提出筛选菌株的标准：1、具有长期的非致病菌历史，与感染性心内膜炎症或胃肠功能紊乱疾病无关；2、不携带有任何可转移的耐药质粒；3、具有耐酸性能，耐胆汁盐性能；4、有与上皮细胞的粘附和定植的能力，有免疫激活性能而没有炎症影响；5、对致病菌(如幽门螺杆菌、沙门菌等)有拮抗作用，有抗突变和抗肿瘤性能。文献：DemonstrationofNutritionalfunctiondityofPorbionticFoods,PROB-DEMO,FAIRCT96-1028.酪酸梭菌肠球菌三联活菌片三、适怡菌株特点适怡三联活菌片的组成成分：酪酸梭菌（C.butyricum）菌株：ClostridiumbutyricumTO-A糖化菌（肠膜样芽孢杆菌）（B.mesentericus）菌株：BacillusmesentericusTO-A肠球菌（乳酸菌/粪链球菌）（S.faecalis）菌株：Streptococcusfaecalist-110菌株特点(1)-----酪酸梭菌人体原籍菌(回肠+结肠)；内生芽孢，G+杆菌，严格厌氧菌，主要释放丁酸(酪酸)最佳繁殖条件无氧环境温度：35-37℃、PH值4.5-7.5生物特性：内生芽胞耐受胃酸、胆汁、胰酶极度耐受外界恶劣条件•100℃温度下培养10分钟仍然存活•pH=1.0或pH4.0-9.8条件下仍然存活•最佳生长温度36℃(16℃〜44℃)显微鏡照片（杏林大学医学部）酪酸梭菌菌株代谢特点：可利用抗性淀粉和不溶性纤维素，释放酪酸为主的短链脂肪酸(SCFAs)只发酵糖