微生态制剂的合理应用(课件)

微生态指肠道微生物群的生存状态，即菌落种类、数量、分布、相互比例、功能状态。12132－140菌种3431-32菌属正常微生态与年龄、地域、生活习惯原籍菌、共生菌、外籍菌（环境菌）微生态人体微生态系统微生物与人体的组织细胞之间相互制约、相互群居、相互平衡所构成的系统。生态系统=生物+生存环境微生态系统=微生物+生存环境人体在人体的肠道中微生物(原籍菌)种类:99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性厌氧菌1g1000g(78.67%)20g200g20g10g20g肠道——人体最大的微生态系统占专性厌氧菌98%，是最占优势的原籍菌胃肠道微生态系统胃PH2分泌酸（HCl)对大分子物质进行消化乳酸菌属小肠PH4-7连续的消化吸收单糖、氨基酸、脂肪酸、水肠道球菌属、乳酸糖属大肠PH7储存、运输食物残渣，吸收胆酸、维生素B12双岐杆菌属、乳酸菌属消化球菌属、肠道细菌等起源于中世纪奶酪的应用上世纪初Metchnikoff最初提出1965年出现基本定义现定义为可改善宿主肠微生态平衡且含生理性活菌的微生物制剂。益生元：益生菌前体或促进剂（物）合生元：益生菌＋益生元益生菌营养价值富含维生素、矿物质易消化。抗病力平衡肠道菌群，提供肠粘膜营养，调节免疫，改善代谢。益生菌（剂）健康微生态的维系宿主因素：消化、免疫、内分泌饮食因素：健康饮食微生态等因素筛选原籍菌、共生菌驯化增强抗氧化、耐酸性工业化生长稳定、易保存理想微生态制剂（益生剂）需具备的条件对人、动物无致病性能被抗生素灭活不会对人、动物所用抗生素产生抵抗不产生抗生素不会从肠腔易位无基因转移微生态制剂安全性要求影响肠道菌群的因素菌群失调胃酸肠蠕动不合理应用抗生素小肠细菌过度生长外科手术清洁洗肠？引起菌群失调的因素肠道菌群紊乱肠道提前老化诱发多种疾病菌群失调诱发多种疾病人的生理年龄肠道菌群决定肠道年龄决定肠道菌群易位肠道菌群易位：又称定位转移，分横向转移及纵向转移横向易位：指正常菌群由定向位向周围转移，如小肠→大肠胃大部切除PPI、H2RA胃酸过低小肠动力↓空肠细菌数量↑输入襻综合征盲襻、肠腔狭窄细菌繁殖过度菌群易位腹泻→→→↘↗→•纵向易位：指正常菌群由定向位向肠黏膜深处转移应激状态手术创伤大出血黏膜缺血缺氧肠黏膜坏死生理性膜菌群↓原籍菌、过路菌优势繁殖黏膜血管淋巴管菌血症败血症→→→→↓→LichtmanSM.GastroenterolNutr,20011已病治病纠正肠菌群失调肠道感染2未病防病调节免疫改善代谢3无病保健肠粘膜营养维生素转化益生元饮食合理应用微生态制剂严格掌握适应症1.根据微生态变化选择2.根据病理生理变化选择如维生素缺乏用干酵母、枯草杆菌制剂3.根据联合用药选择抗菌药物＋死菌或提取物益生菌的选择原则4.根据制剂特点选择单一菌种制剂纯、量大、易保存、作用相对狭多菌种作用谱广、比例设计、生产保存难合生元国内尚无理想制剂，开发前景广益生菌的选择原则剂量：常规，超大剂量不宜疗程：急性病短期，慢性病间断菌种数量是否越多越好？下列病因所致轻中型急慢性腹泻抗菌药物相关性腹泻、旅游者腹泻部分感染性腹泻、IBS-D消化不良、腹胀功能性便秘、IBS-C益生菌治疗的疾病减轻内毒素血症（肝病、胰腺炎）IBD消化吸收不良、营养不良降胆固醇益生菌辅助治疗的疾病1.直接补充人体正常菌种群2.调整肠道菌群平衡3.参与构成肠生物屏障4.抑制并清除肠道中致病菌5.减少肠源性内毒素生成6.促进消化、吸收、转化7.合成转化维生素、矿物质8.提供肠粘膜营养、调节免疫力益生菌的作用机制原籍菌（长双歧杆菌、乳杆菌等）主要生理功能•生物屏障•促进微生态平衡•化学屏障•免疫赋活•抗变异原活性•营养作用•防治胃肠道病症•降低胆固醇和血氨•抗肿瘤共生菌（地衣芽孢杆菌、枯草杆菌等）主要生理功能•耗氧，帮助有益菌生长•定植，抑制腐败菌生长•分泌胞外酶、细菌素•形成孢子熊德鑫：现代微生态学，中国科学技术出版社，2002国内外15种微生态制剂剂型比较681942010203040506070冻干粉胶囊（12月）片剂（7月）凝胶胶囊（5月）水剂（3.5月）菌存活率%周德庆：工业微生物1999,Vol29,NO.1先抗后调益生菌代谢产物联合抗菌药物对抗病原菌有协同作用抗生（菌）素滥用肠菌群失调重症感染（广谱、联用、长期）与抗菌药物合用原生菌具有理想菌的大部分条件多菌种适用先抗后调的药物活菌错峰用药不同途径给药必要时联合应用死菌、菌体提取物、益生元先抗后调方案培菲康生物特性细菌类型G染色种类产物繁殖高峰定植部位长双歧杆菌＋厌氧菌醋酸乳酸48h结肠嗜酸杆菌＋兼性厌氧菌乳酸24h小肠回盲部肠球菌＋需氧菌乳酸12h肠道广泛定植1992国家Ⅰ类生物新药证书国家首创双歧三联活菌制剂OTC乙类上市14年无明显副作用报告连续6月大剂量服用无毒副作用菌种入藏中国典型培养物保藏中心培菲康应用特点培菲康双向调节机制三种人体肠道典型有益菌增殖形成保护菌膜抑杀致病菌止泻肠渗透压增大保留水分软化大便醋酸乳酸酸化肠道促进肠道蠕动便秘解除恢复正常排便维护肠道健康重建肠道菌群平衡，恢复正常排便规律培菲康培菲康降低肠道PH值口服长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌前后人体粪便PH值改变*辨野义己（1993）第五届中日国际微生物学会论文集6.25.75.45.55.65.75.85.966.16.2服用前服用后服用前服用后培菲康抑杀致病菌培菲康可抑制致病菌粪链球菌嗜酸乳杆菌痢疾杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌等长双歧杆菌金黄葡萄球菌、蜡质芽孢杆菌、大肠杆菌、荧光假单胞菌、伤寒沙门氏菌、痢疾志贺氏菌BarefootSF1979Anamdetal,1985经培菲康治疗后，52例阳性病原菌感染腹泻患者转阴率：96.2%*培菲康2期临床数据培菲康轻中度感染性腹泻，非感染性腹泻的常规用药70%的腹泻病人属于轻中度感染性腹泻或非感染性腹泻，不需用抗生素——卫生部（1993）：中国腹泻病诊断治疗方案93.893.693.590.389.192.1868788899091929394菌痢急性原因不明感染性慢性总有效率%*培菲康在北京、上海30家医院3期临床研究结果，1166例微生态制剂治疗实验性肝炎中科院上海药物研究所动物：小鼠药物：培菲康/肠乐，口服，每天1次，共7天实验性肝炎：四氯化碳，第6天观察指标：第7天解剖小鼠肝脏损害分级ALT实验结果分组剂量(g/kg)动物数肝脏损害ALT对照组-92.4±0.8233±22培菲康381.5±0.8139±59肠乐2.881.9±0.8287±21中科院上海药物研究所微生态制剂治疗肝硬化研究对象：24例肝硬化患者，child-pughB或C级实验分组：培菲康，3粒，tid，疗程3周观察指标：治疗前后测下列指标粪便中的7种常见厌氧菌及需氧菌定量分析外周血内毒素水平外周血IL-6水平正常对照：健康成人18例上海市消化疾病研究所治疗前后肠道菌群的变化细菌正常组培菲康组治疗前治疗后双歧杆菌10.94+1.327.64+4.5210.40+1.98*乳酸杆菌8.95+1.199.51+1.299.32+0.90真杆菌9.30+1.397.79+4.519.54+1.53拟杆菌9.27+1.254.08+4.858.01+1.95*产气荚膜菌8.01+0.739.74+1.158.12+1.32*肠球菌6.06+1.027.13+2.067.53+2.06大肠杆菌7.21+0.718.03+1.837.22+1.37*:P0.05上海市消化疾病研究所治疗前后内毒素、IL-6的变化指标正常组培菲康组治疗前治疗后内毒素5.96+0.6110.32+2.09#7.79+3.51*IL-613.96+6.8326.58+16.57#20.92+15.98*#:P0.05*:P0.05上海市消化疾病研究所治疗后其他情况改善腹泻、便秘、腹胀：明显减轻或消失，大便成形总有效率：89%血浆白蛋白升高(P0.05)：治疗前：27.60±4.33治疗后：32.68±5.97上海市消化疾病研究所微生态制剂治疗肝性脑病宁夏医学杂志，2001，23（5）：289•研究对象：41例肝性脑病患者•实验分组•实验组：21例，常规治疗+培菲康+白醋灌肠•对照组：20例，常规治疗•观察指标–精神症状控制时间–脑电图改善时间精神症状与脑电图的改善时间6.786.444.314.21012345678精神症状脑电图对照组实验组宁夏医学杂志，2001，23（5）：289便秘对肝硬化患者的影响便秘患者，大便干结，难于排出，用力会使腹腔内压力突然增加易导致病人呕血，便血便秘患者，含氮的物质与致病菌在肠道内时间延长，促使氨及其它有毒物质的产生和吸收，而导致和诱发肝昏迷肝硬化病人在出现便秘时，应及时处理，以使大便经常保持通畅培菲康有效缓解功能性便秘40.647.187.70102030405060708090有效显效总有效%•不腹胀，不影响肠内水、电解质和维生素的吸收*培菲康在北京、上海30家医院3期临床研究结果，155例肝硬化自发性细菌性腹膜炎发病机制肠道细菌侵入肝硬化时肠道细菌分布异常，约75％患者回肠甚致空肠／十二指肠内有大量杆菌繁殖。宿主防御功能低下腹水抗菌活性减弱门脉高压侧枝循环减少了肝脏对细菌的清除应用生态制剂对肝硬化患者血浆内毒素水平和自发性细菌性腹膜炎发生的影响研究对象：68例肝硬化住院病人，男63例，女5例，入院72h无腹膜炎发生；2周内未服任何抗生素。研究方法：病人随机分为两组，培菲康组34例每日剂量6～9粒，疗程3个月。对照组不服用双歧杆菌制剂和抗生素。观察方法：肝功能，凝血酶原活动度检查，血、腹水常规和厌氧菌培养，观察3个月如有发热、腹痛、腹部压痛等，立即腹水检查，确诊腹膜炎，观察即结束。解放军302医院培菲康有效减少腹腔感染培菲康组腹膜炎发生率2.9%对照组腹膜炎发生率20.6%(P0.01)自发性腹膜炎发病率0510152025培菲康组对照组百分比%解放军302医院培菲康降低血浆内毒素水平050100150200入院时一月三月培菲康组与对照组不同阶段血浆内毒素水平(eu/l)培菲康组对照组培菲康组治疗一个月和三个月时患者血浆内毒素水平明显低于对照组解放军302医院降低肝移植手术时合并感染肝移植手术使用植物乳杆菌及纤维素，术后合并胆道和肺部感染发生率仅为13%，而使用去污染疗法的发生率为48％机理:调整肠道菌群，促进微生态平衡，减少肠道条件致病菌如肠球菌移位密切相关。Fernandes,J(2000)研究目的研究乳酸菌、双歧杆菌对肠易激综合征患者症状的作用及细胞因子比值的影响O'Mahonyetal.,Gastroenterology.2005;128(3):541-51.研究方法O'Mahonyetal.,Gastroenterology.2005;128(3):541-51.77例IBS患者随机分成三组，一组服用含乳酸菌（LactobacillussalivariusUCC4331，1×1010）的麦乳精饮料，一组服用双歧杆菌（Bifidobacteriuminfantis35624，1×1010）的麦乳精饮料，一组为安慰剂对照。服用8周。每日记录IBS患者的主要症状，评估生活质量、粪便微生物、外周单核细胞释放的细胞因子白介素-10和白介素-12。症状评分系统•症状：腹痛/腹部不适，腹胀，排便困难•Likertscale1234567•VAS12345678910O'Mahonyetal.,Gastroenterology.2005;128(3):541-51.结果——症状积分双歧杆菌可以有效降低IBS患者症状积分，但乳酸菌和安慰剂则不明显结果——腹痛、腹胀双歧杆菌可以有效改善IBS患者腹痛、腹胀症状积分，乳酸菌在第2周时改善腹痛症状积分结果——排便、细胞因子双歧杆菌可以有效降