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为什么需要进行风险管理？风险的定义；风险管理流程简介；物料取样及批号管理；常见固体制剂设备工作原理、风险识别与控制；物料平衡的计算和限度的设定。一、为什么需要进行风险管理？第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应如果一个制药企业能够及时准确的识别风险并加以有效的管理，可以有效的避免生产的中断、偏差的发生、法规不符合性、对患者造成不良影响、财务损失、工作中到处“救火”等一系列日常质量管理中经常遇见的问题，并且风险管理能够对项目的管理、变更控制、验证、资源的合理分配、药品的研发、确定稳定的生产工艺、识别关键工艺参数、决策者进行正确的决策等提供有益的帮助，这也是无论生产企业还是药品监管部门等越来越重视风险管理的原因。通常，风险被定义为危害出现的可能性和危害严重性的结合。尽管在制药行业的许多关键领域中“质量源于设计（QbD）”被认为是保证产品质量符合使用要求的关键因素，但是在产品生命周期中的特定领域和关键过程的设计中，使用质量风险管理（QRM）方法能够促使我们主动的确认并控制研发和生产过程中潜在的质量问题，进一步保证和加强产品和工艺的质量，进而避免产品的报废或影响患者的用药安全。对可能发生的失败有更好的计划和对策对生产过程中有更多的了解识别出对关键生产过程参数帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施GMP理念发展进程质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制风险管理系统主动控制二、风险的定义“风险”是指危害发生的可能性和严重性的组合，企业风险管理的目的是按照一个完整有效的风险管理流程，使风险发生的可能和危害降低到可接受程度或者提高风险发生的可预测性。三、风险管理流程的简介风险审阅RiskCommunication风险评估风险评价风险不接受风险控制风险分析风险下降风险确认审阅风险接受质量风险管理过程风险管理结果RiskManagementtools通常，如果可能性和严重性的乘积为1－4为低风险（绿色区域），乘积为5-9中等风险（黄色区域），乘积为10-25为高风险（红色区域）。风险管理的接受标准：正确的识别了企业所有的风险；对于高风险分析出了根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效;行动有负责人和目标完成日期；按计划进行/完成预定的行动。流程图；过程图；检查表；失败模式和影响分析（失败模式、影响及危害性分析）；故障树形图分析；危害分析和关键控制点；基础危害分析；辅助统计工具；因果关系图（鱼骨图）。风险管理工具之----FMEA人们在工作生活中，经常会遇到这种情况：一个简单的细节事先没有想到，而导致事情最终失败，后悔不已；或做一个复杂的项目时，有很多事情要做，没有很好的排列优先顺序，导致事倍功半。这里，向大家介绍一个有效的工具---失败模式分析。它是一个用来确认和评估某一过程（生产工艺或产品生产过程）潜在失败的分析工具。该工具适用于：保证顺利进行的重大变更；新方法/工艺的实施。例如：工厂某车间的整体技术、布局改造、环境改造等。它使你确定某一过程或系统的变化过程中：哪里会出错；这些错会有哪些影响；这些影响是否重要；采取哪些行动来保证不会出错。FMEA用来加速改进/变更或加强过程可靠性的行动。FMEA从顾客的角度将现状中的弱点显现出来，并将变更行动按优先次序排列。使用该工具需要问两个基本的问题：•工艺/系统或变化过程中哪些步骤会失败？•如果某些步骤失败，其失败的原因？四、物料取样及批号管理药品生产物料种类繁多、规格不一、形状相似物料编码的目的◦物料编码能增强严密性，便于查找；◦物料编码能使记录、SOP和标准等一致；◦物料编码能确保信息准确；◦物料编码能适应计算机信息化的需要；◦物料编码可以防止机密外泄。物料编码：物料编码的原则：◦系统性，便于分类统计；◦唯一性，不同级别、规格物料编码不同；◦简易性，简短易懂；◦有一定的发展性；◦可用数字、英文字母表示。编制方法◦一般采用分类＋流水号的方法；◦如020369，Y089。物料编码：物料名称编码原料：Yxxx辅料：Fxxx包装材料：Bxxx中间产品：Zxxx成品：Cxxx水：S－xxx物料编码：第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。批次划分：原料药生产批次的划分原则：（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。原辅料的批号编制：对每次到货物料和批次，逐批按顺序编制；产品批号一般由数字组成，采用年、月＋流水号的形式制订，如2012080001或12080001等；按照到货的先后顺序进行登记。注意：与供应商批号的区分。物料批号：作用◦便于追溯；◦保证均一性；◦控制先进先出；◦便于生产、质量和物料管理进行信息交流。物料批号：取样取样SOP取样区域取样人取样计划取样记录样品标示取样技术取样器具取样的人员：QA、QC或者经培训合格的授权人培训内容应该包括：◦取样计划◦书面取样规程◦取样技术和设备◦交差污染的风险◦不稳定和/或无菌原料的取样注意事项◦目视检查原料、容器和标签的重要性◦观察异常和不正常情况的重要性◦安全与健康防护取样区域：应尽可能在的专门区域或场所完成取样，其暴露级别应与生产级别一致。◦大容器中、散装产品取样应该在仓库中被隔离的、封闭空间进行，以降低容器中残留物质或样本导致的污染风险（比如粉尘）以及交叉污染的风险。◦有些物料应在特殊的或专用的环境下抽样（比如抽样时应避免环境中的灰尘或微粒对样本的污染，例如气雾剂阀门，激素和青霉素类产品）。铲式取样器◦从小容器中抽取固体样本采用用铲子或铲式取样器。◦取样器形状：圆形的取样器更好。◦取样器大小：相对于被抽取的样本颗粒，如果铲式取样器太小，由于大颗粒的滚落而未被抽到并可能导致检测结果的偏离。反之，如果铲子太大，会抽取到不必要的过量样本。操作注意事项：每次抽样动作应取到相当于取样器体积的样本并转移至样本容器中。避免在转移药品样本时碰撞铲式取样器，因为这样的动作可能会引起样本的分离。汲液管：液体和外用制剂的抽样材质：由聚丙烯或不锈钢等惰性材料制成。取样工具注意事项：◦所有的取样工具和器具应采用惰性材料制造，应避免使用玻璃制品。◦取样工具保持专用。◦取样工具应保持严格的洁净度，在使用后或再次使用前应该用水或适当的溶剂进行彻底清洗并干燥。◦无菌取样工具应进行灭菌或者除去热源物质。◦所有取样工具和设备的清洗步骤应有程序文件并记录清洗过程。应证明抽样工具清洗程序的适用性。理想状态下：◦应检查每个样本个体保证其完整性，同时检查容器是否遭到损坏。◦应检测内容物的均匀性并进行适当的鉴别确证试验。◦应从未经混合的样本中，在选定的样本层，从不同的点取样进行均匀性检查。但当理想状态不可能实现或者根据抽样目的进行修订时，应该随机从总体中选取几个样本。起始原料：中华人民共和国专业标准ZBC10001~10007-89(参照)被YY/T0188.1-95(药品检验操作规程)设总件数为X◦当X≤3时，每件取样；◦当X≤300时，按√X+1随机取样；◦当X＞300时，按√X/2+1随机取样；化学试剂抽样（GB619-88）化学试剂采样及验收规则（注:超过1000时，按1%采样）总体物料的单元数选取的最小单元数总体物料的单元数选取的最小单元数2~1011~5051~100234101~500501~700701~1000567中药材取样原则◦药材总包装件数不足5件的，逐件取；◦5-99件，随机取5件；◦100-1000件，按5%比例取样；◦超过1000件，超过部分按1%比例取样；◦贵重药材，不论包装多少均逐件取样；中药材取样原则：◦对破碎的、粉末的或者大小在1cm以下的药材，可用采样器（探子）抽取样品；◦每一包件至少在2~3个不同部位各取1份样品；◦包件大的应从10cm以下的深处在不同部位分别取样每一包件的取样量：◦一般药材抽取100~500g◦粉末状药材取样20~50g◦贵重药材取样5~10g◦对包件较大或个体较大的药材，可根据实际情况抽取有代表性的样品将抽取的样品混匀，即为样品总量。若抽取样品超过检验用量，可以按四分法再取样，即将所有的样品摊成正方形，依对角线划“×”，使其四等份，取用对角两份；反复操作，直到最后样品够检验及留样用。一般最终取样量不少于检验所需的4倍量。由于包装材料的不均一性，对其的取样，要考虑如下因素：批量、质量要求、原料的性质（如内包装材料和/或印刷包装材料）、生产方法、以及根据审核对生产商的质量保证系统的了解。目的：确保接收的样本不符合规定的概率最小取样方法：GBT2828.1-2003\ISO2859-1:1999样本的标签应包括批号、抽取样本的容器编号、抽样数量和抽样目的等信息。取样后应恢复原包装要求◦密封◦标示样本贮存的容器：◦应不与抽取的样本发生相互作用，也不允许污染样本。◦应根据抽取的药品或相关物料的储存要求，在避光、隔绝空气和防潮的条件下保存样本。◦容器需要严封并最好有防盗装置。◦液体样本用具有惰性密封垫的螺口盖密封，防止内容物的挥发。◦对光敏感的物质应使用棕色玻璃容器或金属箔或深色纸包裹的无色玻璃容器。◦顶部空间应减少到最小以降低可能的样本降解。片剂或颗粒等固体药物制剂，可以将药品完全充满容器或者用适当的物质填充剩余的空间。五、常见固体制剂设备工作原理、风险识别与控制典型的片剂工艺流程制粒系指增大粉末性成分粒度的过程，使各种单独的组分结合成为团块或“颗粒”。为什么需要制粒？在压片工序中提高物料的流动性；提高粉末的可压性。通常制粒产生的颗粒的直径要求在0.1-1厘米之间。制粒方法：1.直压不是严格意义上的制粒工艺；选用流动性和可压性较好的辅料以取代制粒工序。2.干法制粒通常用于对温湿度敏感的产品；压大片法：压制成块状后用整粒磨和筛网制成颗粒后再去压片；制粒方法：液压法：粉末在整理前在两个滚筒间压制。制粒方法：3.湿法制粒用液体将大量粉末混合成团快（粘合剂）；在制粒结束后将液体成分去除（干燥）。湿法制粒—制粒溶液：制粒液体可以单独使用或者加入粘合剂。溶媒（例如：乙醇、异丙醇）：＋适用于对湿度敏感的产品；＋有挥发性，因此蒸发/干燥迅速；—采购价格较高；—对操作人员存在一定的安全性，要求设备和设施防爆；—环境排污处理费用较高。湿法制粒—制粒溶液：水性成分（水）：＋廉价；＋处理安全（不易燃）；—从环境责任的角度讲易于处理和排放；—对易受水影响的产品的稳定性产生不利影响；—需要较长的干燥时间（因此较长时间暴露在高温/热环境下）。湿法制粒—工艺过程：对大多数产品而言，湿法制粒工艺可