医学免疫学--补体系统

（ComplementSystem）第五章补体系统主讲：陆春雪副教授第一节补体概述一、补体的发现（1894年，Bordet）霍乱弧菌+新鲜免疫血清细菌先凝集后溶解霍乱弧菌+新鲜免疫血清细菌只凝集(56ºC,30min)细菌又溶解+新鲜普通血清发现补体的溶菌现象后又发现其溶细胞现象，提出早期补体概念，认为补体为单一组分，可被抗原抗体形成的复合物激活，出现溶菌和溶细胞现象（即经典激活途径）60年代后证实补体由多种成分组成70年代发现补体的旁路激活途径近年发现补体的MBL激活途径补体（complement，C）的概念是存在于血清、组织液、细胞膜表面的一组具有精密调控机制的蛋白质反应系统。活化后具有调理吞噬、介导炎症、调节免疫应答、清除免疫复合物等功能。包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故又被称为补体系统。二、补体系统的组成按生物学功能分三类:1、补体固有成分:参与补体激活的蛋白质经典激活途径：C1q、C1r、C1s、C4、C2；MBL激活途径：MBL、丝氨酸蛋白酶；旁路激活途径：B因子、D因子、P因子；共同末端通路：C3、C5-C9。2、补体调节蛋白：–C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、H因子、S蛋白等。3、补体受体(CR):CR1～CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。三、补体系统的命名1、固有成分：按发现先后：C1(q、r、s)、C2-C9；旁路成分（英文大写字母）：如B因子、D因子、P因子、H因子；2、调节蛋白（多以其功能命名）：如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等；3、裂解片段：如C3a、C3b4、灭活片段：如iC3b四、补体的理化性质⑴均为糖蛋白⑵占血清总蛋白5%-6%⑶血清中含量相对稳定(有变化可示疾病)；各组分含量不一(C3最高，D因子最低）；分子量不一(C4bp最大，D因子最小)⑷极不稳定：对温度（56ºC，30min失活）、酸碱、Ca、Mg离子、震荡等敏感；⑸活化后才具有酶活性。五、补体的代谢1、来源：多种细胞合成肝细胞、巨噬细胞是产生补体的主要细胞。2、补体生物合成的调节1)基因表达存在组织特异性；2)多种因素调节3、补体的分解代谢代谢率极快，每天约有一半被更新第二节补体激活途径补体活化的特点:1、激活后才具有酶活性2、严格的级联反应3、生物放大效应4、可通过三条激活途径发挥生理或病理效应①经典途径②MBL途径③旁路途径5、在进化和抗感染中，出现或发挥作用的顺序:旁路途径〉MBL途径〉经典途径一、经典激活途径㈠激活物、参与组分与激活条件1、激活物：Ag-Ab复合物(immunecomplex，IC)2、参与的固有成分:C1(C1q,C1r,C1s)、C2-93、激活条件：⑴抗体参与：IgM、IgG1、2、3⑵一个C1q须同时结合二个以上Ig的补体结合点才可被激活。IgM：1个；IgG2个(以上)⑶仅Ag-Ab的IC才可激活补体Ag+AbAg-AbC1qC1rC1s(C1酯酶）1.识别阶段（二）激活过程C1的结构经典途径识别阶段2.活化阶段:C3转化酶和C5转化酶的形成C4b2aC3转化酶C4b2a3bC5转化酶C4b2aC3转化酶C4b2a3bC5转化酶C4b2aC3转化酶C4b2a3bC5转化酶活化阶段C4aC3aC4C4bC3C3bC1SC4b2aC2C2aC2bC4b2a3b（C3转化酶）（C5转化酶）3、膜攻击阶段(共同末端效应）C5aC6C7C8C9n(n=12-15)C5C5bC5b6789n(MAC)C4b2a3b（C5转化酶）攻膜复合体（MAC）形成细胞裂解MAC的效应机制:1、胞内渗透压降低，细胞溶解；2、致死量钙离子被动向胞内弥散，细胞死亡。二、补体活化的旁路途径不经C1、C4、C2途径，而由C3、B因子、D因子参与的激活过程。（一）激活物及参与的成分激活物：某些细菌、内毒素（LPS）、酵母多糖、葡聚糖，凝聚的IgA、IgG4及其他哺乳动物细胞。激活物作用：为补体激活提供保护性环境和接触表面。参与成分：B、D、P因子、C3、C5~C9㈡激活过程1、生理准备：正常情况下C3微量水解的C3b迅速被灭活，浓度极低，却提供激活的物质准备。2、正式激活：病原体提供级联反应场所病原体表面缺乏灭活蛋白C3bC3bBbC3spontaneoushydrolysisThealternativepathwayofcomplementactivation.C3bBbC3转化酶C3bBb3b或C3bnBbC5转化酶C3bBbPC3bnBb㈢旁路途径激活与调节的特点:旁路途径可以识别自己与非己自身细胞表面分布调节蛋白终止级联反应病原体的表面缺乏调节蛋白激活旁路途径旁路途径是补体系统重要的放大机制C3b正反馈三、凝集素途径（MBL途径）㈠激活物与参与成分1、激活物：病原体表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖2、参与的固有成分:甘露糖结合凝集素(MBL)IL-1,IL-6,TNF-αMφ、PMNMBLC反应蛋白急性期蛋白微生物感染MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）C2-C9C反应蛋白可直接激活C1q㈡激活过程MBL+病原体甘露糖残基MASPMASP2具有C1S相同的生物学活性，故后过程与经典途径的相同。MASP1直接裂解C3MBLC1qC1sMBLC1C1q(rs)2MASP：MBL-associatedserineprotease(similartoC1randC1s).aaC3bBb3bC4b2aC4b2a3bC3bBb三条补体激活途径的比较区别点经典途径MBL途径旁路途径激活物抗原抗体复合物病原体表面的细菌、真菌或特殊糖结构病毒感染细胞等参与的补体成分C1～C9C2～C9、丝氨酸C3、C5～C9蛋白酶、MBLB因子、D因子C3转化酶C4b2aC4b2a/C3bBbC3bBbC5转化酶C4b2a3bC4b2a3b/C3bBb3bC3bBb3b作用适应性体液固有免疫固有免疫免疫的效应阶段意义参与感染后期或早期抗感染早期抗感染二次感染的防御第3节补体激活的调节（了解）机体对补体系统活化存在着精细的调控机制，主要包括：①控制补体活化的启动；②补体活性片段发生自发性衰变；③血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用。补体调节蛋白及其功能补体调节蛋白的作用：1、C1INH：阻止C1q结合C1r、C1s（-）C1酯酶2、C4bp：阻止C4b与C2结合（-）C4b2a3、I因子：裂解C3b与C4bC3b/C4b灭活因子4、H因子：促进I因子裂解C3b、C4bC3b/C4b灭活促进因子5、P因子：稳定C3bBb,正反馈6、C8bp：干扰C8与C9结合，阻止MAC形成7、DAF：衰变加速因子，促进C3bBb或C4b2a的解离8、MCP：膜辅蛋白，促进I因子裂解C3b第四节补体的生物学意义(一)补体的生物学功能1.细胞毒作用细胞毒作用的意义MAC可导致靶细胞溶解，参与免疫防御，抗菌、抗其他致病微生物和寄生虫。某些病理情况下，补体系统可引起宿主细胞溶解，导致组织损伤与疾病。2.调理作用(opsonization):C3b、C4b、iC3b可与中性粒细胞（PMN）和Mφ表面的相应受体结合：CR1（C3bR/C4bR，CD35）、CR3（iC3bR、Mac-1，CD11b/CD18）、CR4（iC3bR，CD11c/CD18），促进PMN和Mφ对IC和Ag的吞噬清除。这种调理作用是机体抵御全身性细菌或真菌感染的主要防御机制。3.炎症介质作用①C3a和C5a被称为过敏毒素，它们可与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面C3aR和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和其他血管活性介质，介导局部炎症反应；②C5a对中性粒细胞等有很强趋化活性，可诱导中性粒细胞表达黏附分子，刺激中性粒细胞产生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸等，介导局部炎症反应4.清除免疫复合物：IC借助C3b吸附带有CR1的红细胞、血小板等，最终被巨噬细胞等清除，异常时导致Ⅲ型超敏反应，如SLE、急性肾小球肾炎。（二）补体的病理生理学意义1．机体抗感染防御的主要机制2．参与适应性免疫应答（学习免疫免疫应答章节后再自学）①补体介导的调理作用可促进APC摄取抗原，启动适应性IR；②可介BCR与CR2/CD19/CD81复合物交联，促进B细胞活化；③滤泡树突状细胞（FDC）表面的CR1和CR2可将IC固定其上，从而诱导和维持记忆性B细胞。3．补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用：补体系统与凝血系统、纤溶系统和激肽系统存在密切关系，四个系统的伴行活化具有重要病理生理意义。第五节补体与疾病的关系（自学）(一)遗传性补体缺损相关疾病对病原体易感，易患自身免疫性疾病（二）补体与感染性疾病EB病毒以CR2为受体麻疹病毒以MCP为受体（三）补体与炎症性疾病小结1.补体系统的概念及其组成。2.比较补体三条激活途径的异同。3.补体系统具有哪些生物学作用?4.试述补体激活的调节机制。1．具有调理作用的补体活性片段是A．C3b和C4bB．C2b和C4bC．C3b和C5bD．C3a和C3bE．C3a和C5a2．既有趋化作用又可激发肥大细胞释放组胺的补体裂解产物是A．C3bB．C4bC．C4aD．C2aE．C5a3．能协助清除免疫复合物的补体裂解片段是：A．C3aB．C3bC．C5aD．iC3bE．C3d4．C1q能与哪些Ig的Fc段结合（）A．IgG1、IgG2、IgG3、IgMB．IgG1、IgG2、IgG3、IgAC．IgG1、IgG2、IgD、IgMD．IgG2、IgG3、IgG4、IgME．IgG、IgA、IgM、IgG45．补体系统的组成包括：A．参与经典途径的C1--C9B．参与旁路途径的B、D、P因子C．参与MBL途径的MBL、丝氨酸蛋白酶、C反应蛋白D．补体调节蛋白I因子、H因子、C4bp等E．CR1、CR2、CR3等补体受体1．补体的主要产生细胞是和。2．补体的激活过程有、和三条途径。3．补体系统由、和三大部分组成。4．具有调理作用的补体活性片段有、和。被称为过敏毒素的补体活性片段有和。5．经典激活途径的C3转化酶是,C5转化酶是。6．旁路激活途径的C3转化酶是,C5转化酶是。7．经典激活途径的激活物是。8．经典激活途径的激活是从补体系统的成分开始，旁路激活途径的激活是从补体系统的成分开始。9.在补体的三条激活途径中，不依赖于抗体的是和。