抗菌药物临床合理应用

抗菌药物临床合理应用Rationalclinicalapplicationofantibiotics抗菌药物的治疗地位及存在问题抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用磺胺药（1935年）、青霉素（1941年）种类多（200+），临床应用面广抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况严重药源性疾病：我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。医疗资源浪费：抗生素滥用年损失800亿元细菌耐药已成为严重问题合理应用抗菌药物的三个要素三要素:细菌、机体和药物机体药物细菌抗菌谱药动学药效学副作用流行情况病原菌耐药性产酶机体状态（免疫器官功能）感染部位、病情程度细菌的分类需氧G+球菌需氧G--杆菌金葡、表葡、其他凝固酶肠杆菌科非发酵菌阴性葡球、溶链、草绿链大肠埃希菌不动杆菌属肺炎链球菌、肠球菌属克雷伯菌属假单胞菌属需氧G+杆菌变形杆菌属沙门、志贺嗜麦芽窄食单胞菌白喉杆菌阴沟、产气黄杆菌属其他棒状杆菌聚团肠杆菌嗜血杆菌属李斯德菌枸橼酸菌属军团菌属需氧G--球菌沙雷菌属卡他莫拉菌、淋球菌脑膜炎奈瑟球菌厌氧菌G+球菌消化球菌、消化链球菌G+杆菌破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、难辨梭菌等(有芽胞)双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞)G--杆菌脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭杆菌其他支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(鸟、龟分枝杆菌)细菌耐药性bacterialdrugresistance细菌的耐药性是细菌进化选择的结果.抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象。研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的滥用加剧了细菌耐药性的产生。分为：1.固有耐药性2.获得耐药性细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失。多重耐药菌（MDRO，Multidrug-ResistantOrganism）对三类及三类以上抗菌药物耐药广泛耐药菌（XDRO，ExtensivelyDrug-resistantOrganism）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药泛耐药菌（PDRO，Pandrug-resistantorganism）对所有抗菌药物耐药1.耐药基因（自发突变、基因转移）2.抗菌药选择性压力3.耐药突变株的播散交叉感染是人为因素,是抗生素耐药性迅速传播的主要推动力罕见的耐药菌株耐药菌株优势菌接触抗生素细菌一年至少繁衍10万代，每繁殖一代都存在变异机会转导、转化和接合细菌获得耐药性的条件耐药性（抗药性）产生机制：1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶）2.抗菌药物靶酶/位改变3.改变胞浆膜通透性:外膜孔道蛋白缺失；主动外排系统ATP结合盒转运蛋白类（ATP-bindingcassettetransporter,ABC)主要易化子超家族（majorfacilitatorsuperfamily,MFS)药物与代谢物转运体家族（drug/metabolitetransporter,DMT)多重药物与毒物外排家族（multidrugandtoxiccompoundextrusionfamily,MATE)耐受细胞结节分化家族（resistancenodulationcelldivision,RND)4.细菌代谢途径的改变细菌耐药机制示意图细菌耐药的主要机制孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变抗生素靶位点改变灭活酶产生-内酰胺酶：最主要的灭活酶目前已发现300多种新的种类不断出现对-内酰胺抗生素造成威胁临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(NDM-1，Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶；KPC，碳青霉烯酶）由质粒介导的-内酰胺酶水解青霉素类，一、二、三代头孢菌素被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一（大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌超广谱-内酰胺酶extended-spectrum-lactamases,ESBLs00.20.4非ESBLESBL病死率AmpC酶特点往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC酶的突变株能水解青霉素、一、二、三代头孢菌素及头霉素类。碳青霉烯对AmpC酶高度稳定，但是潜在的AmpC酶诱导剂，故没有选择去阻遏突变株的作用所有β-内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶碳青霉烯类酶(NDM-1；KPC)能够水解包括碳青霉烯类的几乎所有-内酰胺类抗生素主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等，是目前抗菌化疗中尚未突破的难点。常见多重耐药菌（MDRO）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA（E））耐万古霉素肠球菌（VRE）产超广谱β-内酰胺酶革兰阴性杆菌（ESBLs）产高产头孢菌素酶革兰阴性杆菌(AmpC)耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）–产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶[NDM-1]或–产碳青霉烯酶[KPC]的肠杆菌科细菌）耐喹诺酮类的大肠杆菌(QREC)多重耐药结核分枝杆菌（MDR-TB）常用的抗菌药物ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环菌素类ß内酰胺酶抑制剂大环内酯类氨基糖苷类四环素类林克霉素类糖肽类抗生素合成抗菌药抗菌药物磺胺类氟喹诺酮类硝基类国内临床各类抗感染药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖苷类8.4大环内脂类4.0其他17.1一、β内酰胺类抗生素β内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有β内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。1．青霉素类天然青霉素—青霉素的特点：①窄谱：G+球、杆菌,G-球菌、螺旋体②不耐酸、不耐β-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其普遍耐药；③变态反应发生率高，用药前必须作过敏原皮试；④青霉素可肌注或静脉给药耐酶青霉素类甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林等耐酶，耐青霉素酶，对耐药金葡菌有效耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好抗菌谱与青霉素G相似，抗菌活性低。主要用于耐青霉素G的金葡菌所致严重感染。广谱青霉素类氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素）特点1.广谱，对G+和G-菌均有杀菌作用;但对铜绿假单胞菌无效。2.耐酸，可口服3.不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效羧苄西林(carbenicillin)，哌拉西林(piperacillin)阿洛西林(azlocillin)、芙布西林(furbenicillin)特点：广谱，对铜绿假单胞菌有效不耐酸，不能口服。不耐酶用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染，与庆大霉素配伍，有协同作用，但不能混合静脉注射抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素类按发明年代先后和抗菌性能分为五代第四代第三代第二代第一代第五代2．头孢菌素类头孢菌素类与青霉素类相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少等特点，在临床得到了广泛的应用。头孢菌素的分代及其抗菌活性比较分代临床常用品种抗菌活性对β-内酰胺酶的稳定性G+菌G—菌第一代头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒、头孢氨苄++++耐青霉素酶第二代头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特、头孢丙烯++++耐青霉素酶+头孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）第三代头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑、头孢他啶++++第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定++++++AMPc酶+部分ESBLs四代头孢菌素作用比较1、对革兰氏阳性菌:第一代﹥第二代﹥第四代﹥第三代2、对革兰氏阴性菌：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代3、厌氧菌：第四代﹥第三代﹥第二代4、铜绿假单胞菌：第四代﹥第三代5、对β-内酰胺酶的稳定性：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代6、肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代﹥第四代第五代头孢菌素主要品种：头孢洛林、头孢吡普(头孢托罗)头孢洛林酯，2010年10月FDA批准上市；头孢吡普，2008年在瑞士和加拿大获准上市，未获FDA及欧盟批准上市。抗菌谱：耐药的革兰氏阳性球菌。对PBP2a有很强的亲和力。耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA（E））、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)AMPc酶和ESBLs酶易水解，对产AMPc酶和ESBLs酶菌均无效3、碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem）美洛培南（Meropenem）帕尼培南（Panipenem）广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产ESBLs和AmpC酶菌株有抗菌作用。对产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌无效适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。碳青霉烯类缺点①亚胺培南可被肾去氢肽酶-Ⅰ所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。②中枢毒性反应可发生头痛、惊厥等。③有一定的肾毒性④较易引起二重感染。碳青霉烯类药物比较亚胺培南美洛培南帕尼培南肾脱氢肽酶不稳定稳定稳定联合用药加抑酶剂西司他丁无须用为减轻肾小管毒性配合使用倍他米隆（betamipron）抗G+菌+++～++++～+++抗肠杆菌科++++++++++抗铜绿假单胞菌++～++++++++抗厌氧菌+++++++++肾毒、神经毒++++酶诱导强弱4、头霉素类有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头孢替坦（cefotetan）等。抗菌谱:二代头孢＋抗厌氧菌对多数β-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。5、氧头孢烯类拉氧头孢（latamoxef）氟氧头孢（flomoxef）抗菌谱:三代头孢＋抗厌氧菌对β-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。可引起凝血酶原缺少和出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少。6、单环菌素类（单环β-内酰胺类）氨曲南（Aztreonan,Azactam）对肠杆菌科和铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性；对多种β-内酰胺酶稳定；由于化学结构不同与其他β-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。β-内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，但能抑制‐内酰胺酶，从而保护‐内酰胺类抗生素的活性。舒巴坦他唑巴坦克拉维酸抑酶作用＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋入CSF√√×国产√×β－内酰胺酶抑制剂酶抑制剂复合剂要求1.青霉素或头孢菌素对酶不稳定2.酶抑制剂与配对青霉素或头孢菌素的药代参数相近3.配对比例最适优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食单胞菌++++++中枢感染++氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦常用的酶抑制剂复合剂酶抑制剂复合剂适应证1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。