天然产物化学(第十章)海洋天然产物

第十章海洋天然产物MARINENATURALMEDICINE“谁控制了海洋，谁就控制了世界。”—提米斯托克斯•古希腊第一节概述一、海洋知多少？海洋占地球表面积的70.8%；海洋生物量占地球总生物量的87%；海洋生物种类达20多万种；我国海岸线长1.8万多公里，海域面积约500万平方公里；海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生物5个生物界、44个生物门、20278种。2013/12/2第十四周化学二、海洋生物的特点生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系；次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；化合物结构独特、生物活性多样；开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实际应用价值。三、海洋药物的研究概况国外概况1964年日本学者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)为开端，1968年美国NIC(美国国家癌症研究院)对海洋生物资源的抗癌活性筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域。NIC每年研究、检测的上万个天然产物中，1/4来自海洋生物。头孢菌素钠(cephalosporinnatrium)为海洋微生物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生药的先例。海绵中获得海绵尿嘧啶核苷(spongouridine)，后研究成功合成方法，获得有效抗癌药物阿糖胞苷(arabinosidecytosine,Ara-C)，目前在市场上获得广泛应用。80年代后期，科学技术的进步，尤其是现代生物工程技术，使海洋药物的广泛开发成为可能。对海洋药物的研究与开发获得不少具有突破性的成果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物。如从海蛤提取的蛤素(mercenene)有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素(didemnin)为强的抗肿瘤、免疫抑制剂；鲸鲨软骨中提取的6-硫酸软骨素(chondroitinsulfateA)具有降血脂、抗动脉硬化的作用。从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒(anthoplearin)A和B等。2012/12/10第十五周化学1994年《联合国海洋法公约》正式生效，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国策。美、日、英、法、俄等国分别推出包括开发海洋药物在内的“海洋生物技术计划”、“海洋蓝宝石计划”、“海洋生物开发计划”等，投入巨资发展海洋药物及其他海洋生物技术。世界上一些著名大学也相继建立了海洋药物研究机构。由于现代分离分析技术的发展与应用，使复杂的海洋生物微量活性成分得以快速地分离和鉴定。新的基因工程、细胞工程和酶工程等生物技术的研究与应用，进一步促进了海洋药物的研究与开发。海洋药物这一新生领域已成为世界关注的热点。国内概况我国是世界上最早应用海洋药物的国家。写成于公元一世纪的《神农本草经》中收载海洋药物约为10种。到1596年李时珍所写的《本草纲目》中海洋药物90余种。至1765年，《本草纲目拾遗》中海洋药物总数发展到100余种。目前，可作药用的海洋生物达1000余种。我国现代海洋药物的发展是在1978年全国科学大会上提出“向海洋要药”、“开发海洋湖沼资源，创建中国蓝色药业”的战略设想之后，结束了缓慢发展的历史，进入高速发展的新时期的。相继成立了中科院海洋所、植物所，及农业部黄海所，青岛海洋大学，中山大学，北京大学等一批海洋生物研究及药物开发基地。随着生物工程技术和分子生物学的飞速发展，也给我国的海洋生物研究注入了新的活力。我国同世界先进水平的差距正逐步缩短。目前海洋生物研究的主要领域目前对海洋产物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究与开发：包括发现、结构修饰、合成。发现新结构。海洋生物工程。目前海洋生物生物活性研究的主要领域预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物海洋生物不饱和脂肪酸、抗心脑血管疾病海洋药物、海洋生物毒素海洋生物毒素名称药理作用岗比毒甲藻(Gambierdis-custoxicus)西加毒素(CTX)强心麝香蛸(Eledonemoschats)和E.aldrovandi后部唾液腺麝香蛸毒素迄今最强降压物质，其效应比硝酸甘油强数千倍蓝斑环蛸［Octopus(Hapalochlae-na)maculosus］蓝斑环蛸毒素(maculotoxin)降压链膝沟藻(Gonyaulaxcatenella)石房哈毒素(STX)降压长尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)海兔毒素强心、降压东方鳓屯属(Fugusp.)河豚毒素(TTX)抗心率失常槽沟海葵(Anemoniashlcate)ATX-Ⅱ毒素反转快速电刺激诱导的房颤具有抗癌活性的海洋生物NCI正在进行临床试验的海洋药物药物名称生物来源Ectrinascidin743红树海蛸(ecteinascidiaturbinate)Dolastatin-10截尾海兔(dolabellaauricularia)Bryostatin-1Bryostatin-4多室草苔虫(bugulaneritina)Halichondria-BHalichondriaokadaiManoealide海绵(该药已被美国FDA批准)抗微生物感染海洋生物50年前第一个海洋生物抗生素—头孢菌素，开创了开发海洋新抗生素的先河；广谱低毒抗生素—伊他霉素；海参中提取的海参皂苷抗真菌的有效率达88.5%，是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷。其他如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，海洋医用生物材料鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳素、珊瑚骨材料，海洋生物滋补保健品等。四、海洋药物研究的发展趋势半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段。现有技术集成组装是现实可行的新途径。以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支。相信21世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破，真正的蓝色药业必将成为我国国民经济中举足轻重的高新技术产业。五、海洋天然产物的化合物类型目前人们对海洋生物的认识相当有限，利用率仅为1%左右。已有的研究表明：海洋天然产物的结构千差万别，新的骨架结构不断被发现。就目前的研究积累，海洋天然产物常见的化合物有：萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋生物特有的结构类型。目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明显的化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、C15乙酸原化合物、前列腺素类似物等。2012/12/11第十五周应化第二节大环内酯类一、特点是海洋生物中最常见的一类化合物；结构中均含有内酯环；环的大小差别较大，从十到六十元都有；多具有明显的抗肿瘤活性。二、简单大环内酯类化合物特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、为长链脂肪酸形成的内酯。如aplyolideA、B、C为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE具有抗病毒活性。三、内酯环含有氧环的大环内酯类特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、六元不等。氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢过程中氧化、脱水所致。如bryostatin-1（鲜苔抑制素1）具有免疫增强、诱导分化、增强其他细胞毒药物活性墨西哥湾的海洋无脊椎动物草台虫Bu-gulaneritinaL.又如swinholideA、B、C具有抗肿瘤和抗真菌活性。BR1=H,R2=MeCR1=Me,R2=HAR1=R2=Me海绵Theonellaswinhoei四、多聚内酯类特点：大环内酯环上具有一个以上的酯键。如15G256γ和15G256δ海洋微生物HypoxylonoceanicumLL-15G256具有抗真菌活性。γR=CH2OHδR=Me五、其他大环内酯类大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等。抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。海绵Hyrtiosaltum大环内酯环含有N原子如ecteinascidin743(ET743)。为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特殊的抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较好的疗效。被囊动物海鞘Ecteinascidiaturbinata第三节聚醚类化合物是海洋生物中的一类毒性成分；一、脂溶性聚醚特点：结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环；醚环间反式并合、形成并和后聚醚的同侧为顺式结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有聚醚梯之称。聚醚梯上有无规则取代的甲基；极性低，为脂溶性毒素。如maitotoxin（刺尾鱼毒素),是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。(雪卡鱼)αβ二、水溶性聚醚特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。如palytoxin(岩沙海葵毒素)海洋腔肠动物(Coelenterate)三、聚醚三萜特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。如sipholenoneB、sipholenol、sipholenoneA(海绵Siphonochalinasiphonella)sipholenoneBSipholenolR1=H,R2=OHsipholenoneAR1=R2=O第四节肽类化合物是海洋生物中另一大类生物活性物质。组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量特殊氨基酸，如软骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。如dolastatin10(海兔Dolabellaauricularia)又如环肽kahalalideF对结核杆菌又极高的抑制活性。（软体动物Elysiarufescens)第五节C15乙酸原化合物由乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成。截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要为非萜类C15乙酸原化合物。结构比较简单，往往含有O或其他卤素元素。有直链型和环状之分。如：直链型bisezakyneB环氧化合物第六节前列腺素类似物前列腺素是一类生理活性很强的化合物。获得较大量的前列腺素十分困难。从海洋生物中寻找前列腺素资源，是各国科学家广泛关注的问题。1969年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚(Plexaurahomommalla)中首次分离得到前列腺类似物15R-PGA2，这一发现在世界上引起广泛的注意。从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物，出具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些特殊的生物活性，如抗肿瘤作用等。15R-PGA2:Punaglandin(柳珊瑚),具有抗肿瘤活性第七节海洋天然产物研究实例红树海鞘(Ecteinascidiaturbinata)抗肿瘤活性成分的研究。美国UniversityofIllinois.1972-1996(fromcrudeextractstototalsynthesis).