左卡尼汀

左卡尼汀(可益能)在临床上的应用山西省第二人民医院肾移植透析中心陈再彬.一、可益能的临床适应症二、可益能的生理作用三、左卡尼汀在心血管疾病中的应用四、左卡尼汀缺乏对血液透析患者的危害五、可益能在血液透析患者中的应用可益能1993年获的FDA和WHO的认可,确认其安全、无毒.目前已泛地用于原发和继发的左卡尼汀缺乏症例如：休克、急、慢性心功能不全、急性心肌梗塞、缺血性心脏病、心律失常、缺血性脑血管疾病、急慢性肝炎肝硬化、肌肉萎缩、糖尿病、ESRD尤其是长期血液净化的患者、此外全肠外营养、减少抗肿瘤药物对心脏的毒性、新生儿营养不良、产后子宫收缩不良等的辅助治疗。目前在国内外左卡尼汀已经广泛地用于血液净化患者出现促红素耐受、低血压、肌痉挛、肌无力、恶心呕吐食欲减退、HD及CAPD时出现的充血性心力衰竭、心律失常及冠心病（心绞痛、心肌梗塞）等时。并作为预防用药..一、可益能的临床适应症二、可益能的生理作用三、左卡尼汀在心血管疾病中的应用四、左卡尼汀缺乏对血液透析患者的危害五、可益能在血液透析患者中的应用氨基酸结构可益能：左－卡尼汀，又称左旋肉硷脂肪酸代谢的必需辅助因子水溶性小分子物质162道尔顿成份和結构CH3CH3CH3━NOHOO¯+投资数十亿美元，历经二十余载，由欧美几十位科学家和临床男科及生殖医学专家共同参与，在一系列周密系统的基因水平，组织和细胞水平及大规模人体试验的基础上，首次破解了弱精和少精的发生原因，从而成功研制出的国际上第一个治疗少精和弱精的专利产品。勃锐精已获美国FDA核准，被欧美专家誉为精子的生存之本和活力之源。勃锐精已在美国和中国分别获得专利保护，它的诞生被生殖医学界誉为国际男性生殖医学发展史上新的里程碑，相关的几十篇学术论文被国际上多家权威学术刊物争相发表。自1998年在欧洲，2001年在美国陆续上市后，短时间内便迅速风靡欧美。生命之本和活力之源食品中的左卡尼汀组份食品总左卡尼汀量（mg/100g食品）羊肉210.0羔羊肉78.0牛肉64.0鸡肉7.5羊肝2.6酵母2.4牛奶2.0麦胚芽1.0鸡肝0.6面包0.2花椰菜0.1花生0.1大头菜0桔汁0菠菜0正常人的左卡尼汀代谢排出体外肉类等食物摄入蛋氨酸赖氨酸肠道吸收300~400mol/d肝、肾、脑组织中合成100~200nol/d血液及组织分布(心脏、骨骼肌占98%)肾脏100~400mol/d。在心肌代谢中起重要作用，因为脂肪酸的氧化需要有足够量的这一物质的存在左卡尼汀的作用示意图OutermembraneIntermembranespace长链脂肪酸↓脂酰CoA左卡尼汀CoA脂酰卡尼汀左卡尼汀Innermembranematrix脂酰CoA左卡尼汀CoA脂酰卡尼汀左卡尼汀CPT-ICPT-IITranslocaseβ-氧化4.膜稳定作用左－卡尼汀的生理作用1.运载长链脂肪酸进入线粒体参与β氧化2.调节线粒体内酰基辅酶A：辅酶A的平衡3.清除酰基急性毒性：LD50：28~14g/Kg(小鼠-大鼠口服）7.8~6g/Kg(小鼠-大鼠注射）•亚急性、慢性毒性：无不良病理变化•无致畸作用可益能的毒理作用.一、可益能的临床适应症二、可益能的生理作用三、左卡尼汀在心血管疾病中的应用四、左卡尼汀缺乏对血液透析患者的危害五、可益能在血液透析患者中的应用正常心肌代谢特点LopaschukGD,StanleyWC.Circulation.1997;95:313-315.60%-70%来自游离的脂肪酸20%-30%为葡萄糖有氧氧化成5%-10%糖酵解游离脂肪酸代谢途径比葡萄糖氧化途径需要消耗更多的氧。因此从氧的消耗方面考虑，葡萄糖氧化途径比游离脂肪酸氧化途径更高效。心肌的能量产生主要通过氧化两种主要物质：即葡萄糖及游离脂肪酸可益能治疗急性缺血性心脏病的作用机制MechanismofInhibitionofLactateMetabolismbyIschemia缺血酰基辅酶A/辅酶A比值增加丙酮酸脱氢酶活性丙酮酸➔乳酸盐MechanismofImprovementofLactateMetabolismbyL-carnitineDuringAtrialPacing缺血降低酰基辅酶A/辅酶A比值丙酮酸➔乳酸盐三羧酸循环左卡尼汀解除丙酮酸脱氢酶活性抑制可益能与心脏疾病心脏是卡尼汀含量最丰富的器官；心脏80%的能量来自脂肪酸氧化；心衰、冠状动脉缺血、心肌炎、糖尿病等都伴有心肌卡尼汀水平下降，从而加剧心肌能量代谢障碍。(12)1.PatelA.k;ThomsenJ.H;KosolcharoenP.KandShugA.L.(1992).AcadmicPressSanDiegoCa.pp.325-3352.RegitsV;FleckE.(1992)AcademicpressSanDiegoCa.pp295-332可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用CEDIMI(JACC;26,1995)目的:观察可益能对前壁AMI患者左室扩张的长期影响.方法:随机、双盲、对照、多中心472名前壁AMI患者入选，可益能（L-CN)组233名，对照组239名。给药：L-CN9g/d×5d，VD6g/d×12m，orallyCEDIM1(JACC1995)%ChangeinESVFrombaseline(admission)%ChangeinEDVfrombaseline(admission)左室舒张末期和收缩末期的容量结论AMI后L-CN的早期并持续12月的治疗，能使发病后3月、6月及12月的左室舒张末期和收缩末期的容量相对减小，从而减轻AMI后1年内的左室扩张程度。可益能在心肌梗塞治疗中的应用【CEDIM2】临床验证随机、双盲、多中心、空白对照实验共2313病人，153个欧洲多国的心脏中心参与治疗组1153人，对照组1159人病人录取标准:持续典型的胸部疼痛超过30分钟，在录取前12小时有心梗症状，心电图显示ST段持续升高治疗方法与疗效判断治疗方法:－每天9克静滴，连续用药5天－每天口服4克，连续用药6个月疗效判断:－主要研究终点：6个月内的死亡率和心衰发生率－次要研究终点：7和30天的死亡率实验结果和结论结论:可益能明显降低心梗病人急性期(5-7天)的死亡率,第5天的效果具有统计学的意义38.5231.722.614.511.45天7天30天6个月12个月(P0.05)死亡減少率(%)累积的死亡数020406080100卡尼汀23273137424654586669安慰剂354446475060676977783571015306090180365*DayL-carnitine治疗稳定性心绞痛的临床研究EffectsofL-carnitineonExerciseToleranceinChronicStableAngina:aMulticenter，Double-blind，Randomized，PlaceboControlledCrossoverStudy.IntJclinpharmacolthertoxicol.1985，23(10):569-572国外研究方法治疗对象：44例男性稳定性心绞痛患者给药方法：治疗组----L-carnitine2g/d×4w对照组----Placebo观察指标：运动耐量ST段的改变程度心绞痛的发生率TheMeanexerciseWorkLoadoftheTwoGroupsMeanexerciseworkload(watts)140120100402060080p＜0.001102.7397.05CarnitinePlaceboSTsegmentreduction32.520.5101.5p＝0.051.41.69CarnitinePlaceboSTsegmentreduction(mm)可益能明显减少心肌梗塞患者心绞痛发作次数患者数可益能组安慰剂组T0T1T2T3T4T5时间30252015105025208148615P〈0.021P〈0.013ControlledstudyonL-carnitineTherapeuticalEfficacyinpost-infarction.DrugsEptl.ClinRes.inpress..(1992)可益能治疗充血性心力衰竭的临床疗效1.1病例选择心力衰竭（CHF）患者85例，心功能Ⅲ至Ⅳ级（NYHA分级法）福建医科大学附属二院《临床荟萃》199813（14）658-6601.2治疗方法治疗组：在一般治疗洋地黄制剂、利尿剂和血管扩张剂的基础上，用左卡尼汀2g加入极化液中，以20滴/分的速度静滴，每日1次，1疗程14天对照组：采用一般治疗洋地黄制剂、利尿剂、血管扩张剂和极化液等治疗可益能明显改善充血性心力衰竭的心功能051015202530显效有效无变化恶化死亡治疗组对照组67.4％31％27.9％47.6％02.4％2.5％4.8％2.3％14.3％福建医科大学附属二院《临床荟萃》199813（14）658-660材料与方法随机、双盲、安慰剂对照80例心衰患者（NYHAⅢ～Ⅳ）随机分为左卡尼汀组（42）与安慰剂组（38）所有患者入组后三个月内均接受ACEI、地高辛等常规药物治疗与左卡尼汀（2g/d）或安慰剂；入组三个月后揭盲，患者继续接受左卡尼汀或安慰剂治疗。扩张性心肌病导致心力衰竭的左卡尼汀治疗与三年生存率比较扩张性心肌病导致心力衰竭的左卡尼汀治疗与三年生存率比较入选80例患者对照组（38）治疗组（42）33例随访5例脱落37例随访5例脱落生存（27）死亡（6）生存（36）死亡（1）37±11.8Month对照组：泵衰竭（5）、心性死亡（1）治疗组：左室心动过速其他临床结局治疗3个月后，Weber分级、心肺功能测试、最高耗氧量、肺动脉压等指标显示左卡尼汀组优于安慰剂组；扩张性心肌病导致心力衰竭的左卡尼汀治疗与三年生存率比较研究结论左卡尼汀治疗有助于降低成人心力衰竭患者的长期死亡率（3%vs.18%）扩张性心肌病导致心力衰竭的左卡尼汀治疗与三年生存率比较可益能治疗心脏疾病小结在治疗缺血性心脏病、急性心肌梗塞、在稳定性心绞痛的治疗上均有积极的作用使慢性心衰患者临床症状显著改善，减少心律失常发作次数，减少洋地黄用量减轻充血性心力衰竭患者的阵发性呼吸困难、水肿等症状，改善心功能【1】GhidiniO,etal.InJClinPharmacolTherToxicol.1988.26（3）;217.一、可益能的临床适应症二、可益能的生理作用三、左卡尼汀在心血管疾病中的应用四、左卡尼汀缺乏对血液透析患者的危害五、可益能在血液透析患者中的应用1999年美国食品药品管理局FDA和DOQI指南批准左卡尼汀用于预防和治疗终末期肾病患者.LevocarnitineDispositioninHemodialysisPatientsPlasmaLiverDialyzerMuscle20540-50NormallevelsPre-dialysislevelsPost-dialysislevelsPost-dialysislevelsPost-dialysislevelsPost-dialysislevelsPost-dialysislevelsPost-dialysislevelsPost-dialysislevels血液透析的心脑血管相关危险因素并不是：吸烟、性别、年龄、高脂血症、肥胖。２００７年提出是：炎症、营养不良、氧化应激、内皮功能异常和高血压。血液透析患者的脂肪酸代谢异常(左卡缺乏)脂肪酸蓄积引发营养不良－炎症－心血管病综合征（MIAsyndrome）的机制FFA---NFKB---炎症反应FFA---氧化应激---RSO↑---细胞蛋白酶变性及DNA损伤导致细胞死亡或凋亡及组织损伤。血液透析患者脂肪酸代谢失常的研究资料血浆游离脂肪酸(FFA)水平的升高血液透析中升高4倍(Bartel1982)血液透析中升高6倍(Maeda1989)血液透析中升高5倍(Suzu