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婴幼儿原发性免疫缺陷病的早期识别与预防接种原则王晓川复旦大学附属儿科医院临床免疫科儿科研究所临床免疫研究室JeffreymodellPIDdiagnosticandresearchcenter内容•原发性免疫缺陷病概况•早期诊断问题•原发性免疫缺陷病预防接种的原则•预防接种前需注意的问题•不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断12000090000100000020000400006000080000100000120000140000201104012011041520110501DateTotalIgE免疫系统分类与PI分类固有免疫Innate…适应免疫Adaptive…免疫分子免疫细胞体液免疫细胞免疫补体吞噬细胞B细胞(抗体)T细胞免疫系统补体缺陷吞噬细胞缺陷抗体缺陷T细胞缺陷联合免疫缺陷其他免疫缺陷综合征截止2007年已发现PID200余种1.联合免疫缺陷(1)无T有B(a)X-连锁(γc缺陷)(b)常染色体隐性(Jak3缺陷)(c)IL7R缺陷(d)CD45缺陷(2)无T无B(a)RAG1/2缺陷(b)Artemis缺陷(c)腺苷脱氨酶(ADA)缺陷(d)网状组织发育不良(3)Omenn综合征(4)X-连锁高IgM综合征(5)CD40缺陷(6)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷(7)MHCⅡ类缺陷(8)CD3γ或CD3ε缺陷(9)CD8缺陷(10)ZAP-70缺陷(11)TAP-1缺陷(12)TAP-2缺陷(13)WHN缺陷2.抗体缺损为主的免疫缺陷(1)X-连锁无丙种球蛋白血症(2)常染色体隐性无丙种球蛋白血症(3)Ig重链基因缺失(4)κ链缺陷(5)选择性Ig缺陷(a)IgG亚类缺陷(b)IgA缺陷(6)Ig水平正常的抗体缺陷(7)常见变异型免疫缺陷(8)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(9)AID缺陷3.其它确认的免疫缺陷综合征(1)Wiskott-Aldrich综合征(2)共济失调毛细血管扩张(3)Nijmegenbreakage(4)第3、4咽囊综合征(DiGeorgeanomaly)(5)伴有白化病的免疫缺陷(a)ChediakHigashi综合征(b)Griscelli综合征(6)x-连锁淋巴增殖综合征(7)家族嗜血细胞性淋巴组织病(8)X-连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病综合征(9)自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良(10)X-连锁免疫缺陷和外胚层发育不良4.补体缺陷C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8α，C8β，C9，C1抑制物，I因子，H因子，D因子，备解素等16种成分各自的缺陷5.吞噬细胞数量和/或功能缺陷(1)严重先天性嗜中性粒细胞减少症(2)循环嗜中性粒细胞减少症(3)X-连锁嗜中性粒细胞减少症(4)白细胞粘附缺损1(5)白细胞粘附缺损2(6)Rac-2GTP酶缺陷(7)幼年型局限性牙周炎(8)特异性颗粒缺陷(9)Schwachman-Diamond综合征(10)慢性肉芽肿病(CGD)(a)X-连锁CGD(细胞色素b的91kD链缺陷)(b)常染色体隐性遗传(细胞色素b的22kD链缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷)(11)嗜中性粒细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷(12)髓过氧化酶缺陷(13)白细胞分枝杆菌缺陷(a)IFN-γ受体缺陷(b)STAT-1缺陷(c)IL-12受体缺陷(d)IL-12缺陷6.其它原发性免疫缺陷病(1)原发性CD4T细胞缺陷(2)IL-2缺陷(3)多种细胞因子缺陷(4)伴有或不伴有肌病的信号转导(transduction)缺陷(5)伴肌病的钙流通缺陷至少有1500种原发性免疫缺陷病人群中发病率1/500-2000如果不是所有的人，至少也是大多数人至少罹患一种原发性免疫缺陷病“Itisnowclearthatmost,ifnotallindividuals,sufferfromatleastonePID,theclinicalexpressionofwhichdependsonexposuretoadhocenvironmentalfactors,infectiousorotherwise.”CasanovaJL,AbelL.SCIENCE2007(317):617-619内容•原发性免疫缺陷病概况•早期诊断问题•原发性免疫缺陷病预防接种的原则•预防接种前需注意的问题•不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断早期诊断PID•起病年龄限制•临床认识的局限•新的进展年龄相关的疾病表现6个月龄固有免疫细胞免疫体液免疫缺陷6月IgG出生2月龄OPV出生BCG使命必达19781980’s1990’s199920052008教育:继续教育PID登记公众教育病例报道诊断方法的改善PID研究原发性免疫缺陷病中国原发性免疫缺陷病的历史医学“长尾理论”扩大免疫80%疑似不良反应20%发展中地区发达地区疫苗问题宿主问题•免疫•代谢•其他早期诊断PID进展•常规检查•新的筛查技术外周血常规判断WBCNLMEB=100%细菌感染病毒感染寄生虫等感染、过敏中性粒细胞•减少：1x109/L•缺乏：0.5x109/L此病例迅速恶化的原因•感染的部位•免疫缺陷-中性粒细胞缺乏症中性粒细胞的数量缺陷•严重先天性中性粒细胞减少症–ADELA2–ADGFI1–ADG-CSFR•Kostmann病—ARHAX1•周期性中性粒细胞减少症—ADELA2•X-连锁中性粒细胞减少症/骨髓发育不良—XLWASP•P14缺陷—ARMAPBPIP•…•继发性中性粒细胞减少症–药物，感染，自身免疫…血常规WBC10x109/LN10%1x109/LL80%8x109/LWBC4x109/LN10%0.4x109/LL80%3.2x109/LWBC10x109/LN80%8x109/LL10%1x109/LWBC4x109/LN80%3.2x109/LL10%0.4x109/L血常规与预防接种问题•判断粒细胞减少/缺乏–禁忌活疫苗，进一步明确病因•判断T淋巴细胞减少–暂缓接种，进一步明确原因•判断血小板减少–暂缓接种，进一步明确原因•判断嗜酸性细胞增多–过敏的存在或严重免疫缺陷出生筛查技术•新生儿足跟血纸片筛查原发性免疫缺陷•2009年美国CDC在Wisconsin，California，Massachusetts，NewYork，瑞典等将SCID纳入新生儿筛查项目致病基因所占比例淋巴细胞表型TBNKIL2RG（XR）48%-+-ADA16%--+IL7Rα10%-++JAK36%-+-RAG1/26%--+DCLRE1C5%--+SCID基因型与表型关系SCID的共同特征是成熟T细胞的数量显著降低ChanK,PuckJ.Developmentofpopulation–basednewbornscreeningforseverecombinedimmunodeficiency.JAllergyClinImmunol2005;115:391-8.TRECs（T细胞受体切除环）是T细胞在胸腺分化发育过程中，V、D和J基因片段重排切除的环状DNA70%T细胞在成熟晚期都产生δRec-φJαTRECsTRECs在T细胞中非常稳定，新生儿TRECs的水平最高SCID患儿TRECs水平极低T-cellreceptorexcisioncircles(TRECs)TRECs检测方法提取DNA检测TRECs干血片50ul/滴3mm样本：2012年上海市闵行区500例新生儿干血片阳性对照：SCID患儿干血片500例正常新生儿TRECs内参β-actinTRECs105拷贝数/uLβ-actin105拷贝数/uL7例SCID患儿TRECsXLAKREC：0正常KREC105拷贝数/uL抗体缺陷的筛查产前诊断技术规范先证者证实母亲为携带者胎儿产前诊断DHR分析中性粒细胞功能基因测序---CYBB基因结果判断基因测序---CYBB基因DHR分析中性粒细胞功能DHR分析中性粒细胞功能gp91蛋白表达---流式细胞仪CGD胎儿：SI10,gp91不表达，CYBB基因突变正常胎儿：SI10,gp91表达，无CYBB基因突变内容•原发性免疫缺陷病概况•早期诊断问题•原发性免疫缺陷病预防接种•预防接种前需注意的问题•不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断原发性免疫缺陷病者的预防接种•原发性免疫缺陷病禁止接种活疫苗•灭活疫苗接种免疫效果不确定内容•原发性免疫缺陷病概况•早期诊断问题•原发性免疫缺陷病预防接种•预防接种前需注意的问题•不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断针对未知的原发性免疫缺陷病——预防接种前应注意的问题实验室检查(筛查性)•血常规–严重联合免疫缺陷：淋巴细胞%与绝对计数，数次20%，10%–中性粒细胞缺乏：中性粒细胞%与绝对计数，20%，500/ul，10%现阶段的权益之计•生后2个月内选择性避免OPV对象严重联合免疫缺陷临床征象–严重感染，败血症、脓毒血症、深部脓肿、重症肺炎、中枢神经系统感染、皮肤感染–特殊感染，反复鹅口疮、皮肤真菌感染、卡介苗感染–反复感染，化脓性中耳炎、肺炎、腹泻、口腔溃疡、肛周脓肿–家族中生后早期夭折，尤其是母系现阶段的权益之计•生后2个月内选择性避免OPV对象单纯抗体缺陷–家族史，有生后数年因反复感染夭折者，尤其是母系现阶段的权益之计•生后2个月内选择性避免OPV对象其他–家族史，有生后数年因反复感染夭折者，尤其是母系–血小板不明原因持续或反复减少–先天性心脏病内容•原发性免疫缺陷病概况•早期诊断问题•原发性免疫缺陷病预防接种•预防接种前需注意的问题•不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断卡介苗感染•接种后2-16月反复结痂、渗液、脓肿溃烂、迁延不愈BCG感染需进一步免疫学检查者•需要特别注意–接种局部感染超过3个月–不受时间限制，局部感染+局部腋下或其他部位淋巴结肿大–不受时间限制，局部感染+其他脏器及全身播散性分枝杆菌感染接种BCG后感染吞噬细胞介导的杀伤作用中IFNg/IL-12通路分支杆菌感染的巨噬细胞IL-12RIL-12IFN-gp40p35T/NKcellb1b2IFN-gR其他因子,e.g.,TNF-a巨噬细胞杀伤细胞内病原：感染的巨噬细胞产生细胞因子(TNF-a和IL-12)刺激NK细胞。NK产生IFN-g进一步激活巨噬细胞并放大T细胞应答反应IFN-gRSTAT4STAT1一般情况•74例卡介苗感染患者，其中23例慢性肉芽肿病，1例为SCID，1例HIES，2例HIGM，其余47例排除常见原发免疫缺陷病，考虑为MSMD可能•免疫缺陷患者占39%（29/74）•死亡：7例CGD,23,31%SCID,2,3%HIGE,1,1%HIGM,2,3%IL-12RD,4,5%IFN-GRD,2,3%IL-12RDSNP,13,18%NOMUTATION,27,36%卡介菌感染的宿主免疫遗传学机制图吞噬细胞分枝杆菌淋巴细胞/NKIL-12IFN-gammaSTAT1gp91…CD40LCD40IL-12RIFN-gammaRSTAT4TYK2…宿主遗传免疫基础与生命早期分枝杆菌感染有重要关系技术流程常规免疫评价临床评价血常规淋巴细胞亚群、Ig、补体功能评价中性粒细胞呼吸爆发功能IFN-g产生功能蛋白水平检测gp91黏附分子（CD18）IL-12RIFN-gR基因分析IL-2R、DOC8R、CYBB、CYBA、IL-12RB1IFN-gRIL-12R缺陷•2001年患儿兄卡介苗感染，1岁我院夭折•2004年患儿卡介苗接种后相同表现常规免疫评价临床评价血常规淋巴细胞亚群、Ig、补体功能评价中性粒细胞呼吸爆发功能IFN-g产生功能蛋白水平检测gp91黏附分子（CD18）IL-12RIFN-gR基因分析IL-2R、DOC8R、CYBB、CYBA、IL-12RB1IFN-gR√√XXXIL-12RB1D020406080100120140160controlSY14IFNGmediumLPSLPS+IL12LPS+IFN-γTreatedwithrIFN-gonceaweek患儿1患