胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤GastrointestinalStromalTumors温州医学院附属第一医院胃肠外科胃肠道间质瘤（GastrointestinalStromalTumors,GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，既往对其起源、分化、命名、分类等一直存在着很大的争议近年来:细胞免疫技术的飞速发展和对这一类肿瘤研究的深入，发现其对通常用来治疗其他部位的平滑肌肉瘤的标准化疗方案表现耐药，其某些亚型缺乏体内其他部位平滑肌肉瘤的特征性肌肉抗原。1983年，Mazur和Clark提出了GIST的概念1998年Hirota发现CD117的特异性表达，并检测到Kit基因的突变2003年Heinrich发现GIST存在PDGFRA的突变GISTs应该涵盖所谓的“胃肠道平滑肌瘤”或“胃肠道平滑肌肉瘤”作为间叶组织发生的肿瘤，胃肠道平滑肌瘤或肉瘤的概念并未被排除，只不过在目前的临床病理诊断中，这类肿瘤只占胃肠道间叶源性肿瘤的少部分一命名命名胃肠道间叶源性肿瘤在胃肠道肿瘤中只占少数，但却种类繁多过去:胃肠道许多混有平滑肌纤维或神经束的梭形细胞肿瘤，被诊断为平滑肌源性肿瘤或神经源性肿瘤现在:其中大多数为C-kit阳性或CD34阳性的间叶性肿瘤——胃肠道间质瘤，而平滑肌源性或神经源性肿瘤只占极少数。命名1960年，Matin等首先报道了6例胃壁的胞浆丰富的圆形或多角形细胞肿瘤，命名为胃上皮样平滑肌瘤；1969年，在WHO的肿瘤分类中称之为上皮样平滑肌母细胞瘤。1983年，Mazur、Clark发现大多数胃肠道间叶源性肿瘤缺乏平滑肌细胞的特征，提出胃肠道间质瘤的概念，将GIST（GastrointestinalStromalTumors）定义为包括生物学行为与起源不明的全部胃肠道梭形细胞肿瘤1998年，Kindblon等研究表明，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal细胞（InterstitialCellsofCajal，ICC）相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表达阳性。ICC为胃肠起搏细胞，故有人又称之为胃肠道起搏细胞肿瘤（GastrointestinalPacemakerCellTumor，GIPACT）。可是GIST可发生于胃肠道外，如大网膜、肠系膜等，且GIST瘤细胞无ICC功能，因此目前认为GIST可能不是起源于ICC，而是起源于与ICC同源的前体细胞（间叶干细胞），这也可解释部分瘤细胞中有灶性肌源性标记表达。目前:大多数作者不赞同用GIPACT命名来取代GIST命名，认为现阶段用GIST命名比较恰当胃肠道间质瘤（GISTs）概念逐渐被多数人认识和接受二、病理学特点1、大体形态根据肿瘤在消化道管壁的部位分：黏膜下型（8％）浆膜下型（26％）肌壁间型（66％）肿瘤大小不一，自0.5cm～22cm不等，可多发或单发。1、大体形态起源：胃肠道壁固有肌层生长：:腔内、腔外或同时向腔内、腔外生长。向腔内生长可形成溃疡分型：腔内型、壁内型、哑铃型、腔外型和腹内胃肠道外型生长方式：大多数呈膨胀生长，边界清楚，质硬易碎；切面鱼肉状，灰红色，中心可有出血、坏死、囊性变等继发性改变2、组织学特点2、组织学特点GISTs主要是由梭形细胞和上皮样细胞构成两种细胞可同时出现于不同的肿瘤中，但形态学变化范围大HE70%梭形细胞型20%上皮样细胞型2、组织学特点依据两种细胞的多少可分为梭形细胞型上皮样细胞型梭形和上皮细胞混合型2、组织学特点梭形细胞占70％左右（既往被认为是平滑肌肉瘤），细胞质丰富，核呈梭形，端钝或细长，排列方式有编织状、漩涡状、栅栏状上皮细胞以及圆形细胞占20％（既往被认为是平滑肌肿瘤）。瘤细胞呈圆形或多角形、星芒状，细胞质丰富。2、组织学特点肿瘤细胞的排列：呈多样化，以束状和片状排列居多肿瘤在胃与小肠的形态学变化大，直肠的形态学变化小，大部分为梭形细胞型，交叉束状排列多。肿瘤细胞分化不等，可出现核端空泡细胞和印戒样细胞。3、免疫组化特点在GISTs中CD117（c-kit,Kit受体酪氨酸激酶）阳性率95％，DOG1阳性。CD34弥漫性表达阳性率为80％。“良性”的GISTs的CD34表达较高。CD34表达特异性强，在区别GISTs与平滑肌瘤或神经源性肿瘤时具有重要价值。3、免疫组化特点CD34阳性表达时，往往CD117也呈阳性表达。CD117、CD34的表达与肿瘤位置、生物学行为细胞分化及预后无明显关系。另：GISTs也可有肌源性或神经源性标记物的表达，如SMA（平滑肌肌动蛋白）为25％，神经分化标记S－100蛋白10%,Desmin肌间线蛋白5％，说明其阳性率低，且多为局灶阳性。CD117三、临床表现三临床表现GISTs是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1～3％，发病率约为1～3/100000，发病年龄多为40－70岁，中位发病年龄为58岁，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异，也无种族和地域差异。三临床表现GISTs的发生部位：胃（50～70％）小肠（20～30％）结直肠（10～20％）食道（0～6％）肠系膜、网膜及腹腔后均较罕见GIST生长部位GISTmayoccuranywherealongtheGItractorelsewhereintheabdomenorretroperitoneum60%Stomach25%SmallintestineColon/Rectum(5%)Other(mesentery,retroperitoneum)8%Esophagus(2%)Corlessetal.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2008;3:557.MajorsitesofGISTmetastases•Liver•Peritoneum•Bone三临床表现GISTs的临床表现有很大差异，其症状依赖于肿瘤的大小和位置通常表现为非特异性，包括腹痛不适、腹部肿块、厌食、体重下降、胃肠道出血和肠梗阻等。而在食管，吞咽困难症状往往也常见。部分病人因肠穿孔就诊。三临床表现GISTs病人第一次就诊时约有11～47％已有转移转移主要在肝和腹腔，淋巴结和腹外转移即使在较为晚期的病人也较罕见。转移甚至可发生在原发瘤切除后30年小肠GISTs恶性程度和淋巴结转移率最高，而食道GISTs恶性程度低。严格来说，GISTs无良性可言，或至少为一类包括潜在恶性在内的恶性肿瘤。转移情况peritoneum:20to21%liver:54to65%lymphnodes:2to6%bone:6%lungs:2%四、诊断四诊断GISTs多在黏膜下生长常规内窥镜检查有时较难发现，或仅发现黏膜下肿物或显示腔外压迫征，也难以作活组织检查四、诊断根据病人消化道出血或或其它临床表现，首先进行内镜检查如有可疑情况发现，结合内镜超声、CT或MRI显示的发生于胃肠道壁的肿瘤，可作出初步的诊断。四、诊断消化道造影可帮助确定肿瘤在胃肠道的确切位置及大致范围以上临床诊断并不足以确诊GISTs四、诊断GISTs的确诊确诊最终需病理切片及免疫组化的结果典型的GISTs免疫组化表型为CD117和DOG1阳性，CD34大部分阳性近25％病例中SMA阳性，少部分病例S－100和Desmin肌间线蛋白阳性少数病例（5％）CD117阴性，且存在一些CD117阳性的非GISTs肿瘤。胃肠道间叶来源的肿瘤CD117免疫组化检测GIST是DOG1检测GIST是否否c-kit基因检测有突变无突变GISTPDGFRA基因检测有突变无突变可能为GIST野生型GIST或其它中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)免疫组化基因检测四、诊断因此，GISTs的免疫组化诊断也并非绝对的，尚需结合临床和一般病理结果，有时需通过免疫组化排除其它肿瘤甚至通过基因检测方能确定五、鉴别诊断五、鉴别诊断GISTs常需与下列肿瘤鉴别1、胃肠道平滑肌瘤/肉瘤2、胃肠道神经鞘瘤3、胃肠道自主神经瘤五、鉴别诊断鉴别1、胃肠道平滑肌瘤/肉瘤肿瘤细胞胞质界限较清楚，嗜酸性明显，核长，端钝，核膜常有皱褶。GISTs大多CD117和CD34弥漫性阳性表达，SMA不表达或为局灶性表达，而平滑肌瘤/肉瘤CD117和CD34阴性表达，SMA弥漫性阳性表达。五、鉴别诊断鉴别2、胃肠道神经鞘瘤肿瘤细胞排列成栅栏状，可见疏网状区，瘤细胞核细长，波浪状，少数为点状。胞浆中等，淡伊红色，界欠清。GISTs中只有少部分病例中有S－100表达，而胃肠道神经鞘瘤S－100弥漫性阳性表达，CD117和CD34阴性表达。五、鉴别诊断鉴别3、胃肠道自主神经瘤CD117、CD34、S-100、SMA和Desmin均阴性表达，电镜下可见神经分泌颗粒。六、恶性程度判断六、恶性程度判断临床上的局部浸润、转移、复发等因素肿瘤部位也是一考虑因素，一般说胃、食道及直肠的GISTs恶性程度较低，而小肠和结肠恶性程度较高肿瘤的大小及核分裂数也是判断GISTs恶性程度的标准之一2008年改良NIH标准HumanPathology(2008)39,1411–1419危险度分级肿瘤大小（CM）核分裂数/50HPF原发肿瘤部位极低2.0≤5任意部位低2.1-5.0≤5任意部位中2.06-10任意部位2.1-5.05胃5.1-10.0≤5胃高任意任意肿瘤破裂10任意任意部位任意10任意部位55任意部位2.1-5.05非胃5.1-10.0≤5非胃2008年改良NIH标准是目前最广为应用的风险评估标准！病理学家认为没有绝对良性的GIST，现在已用术语“低风险”和“高风险”，以及“未确定恶性倾向”来取代“良性”和“恶性”。共识：应根据肿瘤大小及核分裂率来评估GIST的恶性风险。DNA复制量的变化是新的基因参数，它也可能提示GIST的预后影响GIST生存的主要影响因素七、治疗原发性GIST可切除不可切除/转移/复发GIST手术伊马替尼GIST综合治疗舒尼替尼不耐受、耐药传统放化疗几乎无效七、治疗GISTs的治疗目前仍以外科手术为主最近在GISTs病理及基础研究取得很大进展，新的化疗药物研究也取得了较大的进展手术治疗仍是目前取得临床治愈的最佳治疗方法1、手术治疗原则及方法通过生存率分析发现：GISTs的首次治疗十分重要，肿瘤完全切除是提高疗效的关键由于GISTs的潜在恶性，对临床怀疑GISTs均应按恶性肿瘤手术原则进行1、手术治疗原则及方法GISTs往往质地脆，包膜很薄，血供丰富，且易通过血液及腹膜转移，手术时应特别注意避免肿瘤破溃及挤压，对肠道GISTs应先结扎供应和回流血管。术中对可疑病例一般也不应切取活检，除非肿瘤不能根治1、手术治疗原则及方法GISTs一般不宜行单纯肿瘤摘除术胃的GISTs直径3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3cm；肿瘤直径3～5cm宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5cm；直径5cm的应按胃癌D2清扫范围手术。1、手术治疗原则及方法小肠GISTs因报道的淋巴结转移率达7～14％，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10cm。1、手术治疗原则及方法对于直肠GISTs，特别是下段GISTs，有时手术处理十分困难，由于术前难以判断其恶性程度对于直径3cm，可考虑尽量保肛对于直径5cm或术后复发者，应在术前充分征求患者意愿前提下，在保肛与扩大手术中作出抉择。1、手术治疗原则及方法对于有局部浸润或远端转移的应在可根治前提下行联合脏器切除术。2、药物治疗过去：按平滑肌肉瘤治疗，常用方案为阿霉素＋顺铂（AD方案），临床缓解率10％，疗效不佳近年来新药伊马替尼（Imatinib，glivec）舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）在GISTs的化疗中表现出较好的效果。68一种选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI):•KIT•BCR-ABL•PDGFRα及PDGFRβ首次用于Ph+CML关于伊马替尼Demetri.SeminOncol.2001;28(5Suppl17):19-26分类：苯氨嘧啶格列卫：抗肿瘤治疗史的里程碑人类抗肿瘤治疗史上第一个靶向治疗药物针对疾病的起源