药物代谢组学研究进展

JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2013442105－112112*3412＊＊1221000934117597药物代谢组学是在系统生物学背景下，代谢组学与药学紧密交叉、有机结合促生的一门新兴学科。它依托现代分析技术、化学计量学和生物信息学技术，通过分析比较给药前后生物体液中小分子代谢物轮廓的改变来进行药物疗效和毒性的评价、预测。本文对药物代谢组学的研究流程和应用等方面的最新进展进行了系统概括，并对相关技术要点和存在的问题进行了讨论。药物代谢组学;系统生物学;代谢通路;生物标记物R242A1000－5048201302－0105－08ProgressforpharmacometabolomicsanditsapplicationsHUANGYin1，XUFengguo1，2*，ZHANGWei3，ONGChoonnam4，ZHANGZunjian1，2＊＊1MOEKeyLaboratoryofDrugQualityControlandPharmacovigilance;2StateKeyLaboratoryofNaturalMedicine，ChinaPharmaceu-ticalUniversity，Nanjing210009，China;3StateKeyLaboratoryofTCMQualityResearch，MacauUniversityofScienceandTechnology，Macau;4SchoolofPublicHealth，NationalUniversityofSingapore，Singapore117597AbstractPharmacometabolomics，stemmingfrommetabolomics，isoneofthemostrecentlyemerged-omicssciences.Itcanbeappliedtomonitordrug-relatedalternationinmetabolicpathwaysandpredictthetherapeuticoutcomebycomparingthepre-andpost-treatmentmetaboliteprofilesundertheassistanceofmoderninstrumentalanalysis，chemometricsandbioinformatics.Thisreviewsummarizedtherecentprogressinpharmacometabolomicsanditsapplications.Thecriticaltechnicalpointsandpitfallsinvolvedinpharmacometabolomicpipelinewerealsodiscussed.Keywordspharmacometabolomics;systembiology;metabolicpathway;biomarkerThisstudywassupportedbyNationalNaturalScienceFoundationofChina(No．81274108);OpenProjectProgramofStateKeyLaboratoryofNaturalMedicines，ChinaPharmaceuticalUniversity(No．SKLNMKF201220);JiangsuSpeciallyAppointedProfessorProgram(2012-2)metabolomics/metabonomics2090-omicssystembiology、、、、MW＜1000、、1－2。、metabolomegenome、transcriptome、proteomephenotype。、501*2013-01-09*[e-mail]＊＊[e-mail]国家自然科学基金资助项目(No．81274108);天然药物活性组分与药效国家重点实验室开放课题资助项目(No．SKLN-MKF201220);江苏特聘教授计划资助项目［苏教师(2012)2号］JournalofChinaPharmaceuticalUniversity44。1999～201213SCI1。、、、3－6。、pharmacometabo-lomics7－8metabolicphenotypedrug-reactionphenotype、9－11。、。1SCI1999～2012A2003～2012B20121191、、、2。1.1生物样品选取与采集、、、、、、、、、、、、。、12。。。non-invasive、。2、、、1×106～1×107。、、、、、、。、“”、－80℃、、－40℃、、。1.2生物样品预处理与制备601213。、、、、、－20℃4℃、-3∶1。、。GC/MS。、。、14－15。NMRpHGC-MSMSTFA、、、LC-MS。1.3数据采集NMR、GC-MSLC-MS19993316－19。NMR、、。NMR、HR-MASNMRMRSHR-MASNMR20。Carr-Purcell-Meiboom-GillCPMG21。NMR、。-、、、、GC/MSLC/MSGC/MS“”LC/MS/、22。NMR、GC/MSLC/MSNMR900MHz、UPLC、HILICQ-TOF、Orbitrap、IT-TOF23－2627－28。1.4数据处理与分析NMR、GC/MSLC/MS、。、、、29。1.4.1数据预处理。、、30－31。NMR、GC/MSLC/MSNMR、GC/MSLC/MSGC/MSLC/MSm/z、tR、GC/MSLC/MS、、、、、80%、missingvalueinput、normaliza-tion、scalingXCMS、MZmine、Metalign、Metaboanalysist、Markerlynx、MassProfilerProfessionalMPP、ProfilingSolution、AMDIS、ChromaTOFNMRphasecorrection、baselinecorrec-tion、chemicalshiftreference、、、、、、NMRMestreNova、XwinNMR、MestReC、AMIX、KnowItALL、NMRPipe、Topspin、Hires、AutomicsMDAS。binningNMR。ChenomxChenomxNMRSuiteNMRquantitativeNMRNMR。1.4.2模式识别与模型评价、701JournalofChinaPharmaceuticalUniversity44、。patternrecog-nizationsupervisedclassificationunsupervisedclassification。PLS-DA、OPLS-DA、、SIMCAPCAclusteringanalysis。SIM-CA-P、Unscrambler、Matlab、XCMS、Markerview、R。2～3。PCAPCA、、。PCA。PLS-DAOPLS-DAOPLS-DAorthogonalsignalcor-rectionOSCPLS-DA。OPLS-DA。ROCreceiveroperatingcharacteristicTP1-FPPLS-DAOPLS-DAYYROCROCAUC。1.4.3生物标记物筛选与鉴定。“”。1variableimportanceinprojec-tionVIPVIPPLS-DAOPLS-DAVIP＞12S-plotSUS-plot、3、、t-P＜0.054ROCAUC。。NMRGC/MSLC/MS、。2NMRChenomxNMRSuite、HMDBGC/MSNIST、FiehnGC-MSDatabaseLC/MS、。1.4.4代谢通路分析与组学间数据整合、、、。web-basedMetaboanalyst-logpimpactscore3。38012、--。HMDB、KEGG、Biocyc、Lipidmaps、PathDB、MMPscaffold、。statisticaltotalcorrelationspectroscopySTOCSY32－33。2。、、、。2.1个体化药物治疗、、。、34。personalizedtherapy、、。。2006Clayton71HNMR。35－38AIZweiri3512533NMRUPLC-MSbiologicalpredictorKeun36。。39－40。2.2整体观指导下的中医药现代化研究、、441－42。、43、244、45、46、47。、、、、“-”。2.3药物毒性评价与安全预警、。、、、48－52。Wei53、、、、14Huang54LC-MS7。Klawitter55NMRLC-MS13、、、、、。Lenz56、。57。2.4新药创制与作用机制研究。、58。。59－60。901JournalofChinaPharmaceuticalUniversity44。。32006Nicholson“”、。、。、。“”、、、、“”4、、。4“”、、、、“”1NicholsonJKLindonJCHolmesE．“Metabonomics”under-standingthemetabolicresponsesoflivingsystemstopathophysio-logicalstimuliviamultivariatestatisticalanalysisofbiologicalNMRspectroscopicdataJ．Xenobiotica199929111181－1189.2NicholsonJKConnellyJLindonJCetal．Metabonomicsaplat-formforstudyingdrugtoxicityandgenefunctionJ．NatRevDrugDiscov200212153－161.3LindonJCHolmesENicholsonJK．Metabonomicstechniquesandapplicationstopharmaceuticalresearch＆developmentJ．PharmRes20062361075－1088.4ZhangAHSunHWangZGetal．MetabolomicstowardsunderstandingtraditionalChinesemedicineJ．Plantamedica201076172026－2035.5PowersR．NMRmetabolomicsanddrugdiscoveryJ．MagnResonChem20094722－11.6Kaddurah-DaoukRKristalBSWeinshilboumRM．Metabolo-micsaglobalbiochemicalapproachtodrugresponseanddiseaseJ．AnnuRevPharmacolToxicol2008485653－683.7ClaytonTALindonJCCloarecOetal．Pharmaco-metabonomic-phenotypingandpersonalizeddrugtreatmentJ．Nature200644070871073－1077.8HolmesEWilsonIDNicholsonJK．MetabolicphenotypinginhealthanddiseaseJ．Cell20081345714－717.9WilsonID．Drugsbugsandpersonalizedmedicinepharmaco-metabonomicsenterstheringJ．ProcNatl