搜索
无创DNA产前检测学术研讨会2•会议安排：•2:30--2：40会议开始，院长致开幕词•2:40--4:20开始专家讲课，孔祥东教授主讲《遗传咨询概论》•4:20--4:50安诺优达公司主讲《无创产前DNA检测》•4:50--5:00专家和参会人员互动提问•５:00--5:30组织嘉宾参观医院。2019/10/21温馨提示•为了营造舒适的听课环境，会场内禁止吸烟•为了不影响听课效果，请把手机调制震动或者静音•听课期间如有疑问请记录下来，会后安排有专家答疑时间4•专家简介•孔祥东产前诊断中心主任博士教授硕士生导师•遗传病学博士，毕业于四川大学华西临床医学院，建立了郑州大学第一附属医院遗传病诊断技术平台，包括遗传咨询门诊，羊膜腔穿刺术，经腹绒毛膜取样术，染色体分析技术，DNA测序技术，荧光原位杂交技术，DNA芯片技术，DNA亲子鉴定技术等。主要从事各类遗传病、胎儿异常的遗传咨询和遗传学诊断。现为•中国优生科学协会常务理事•《中华医学遗传学杂志》编委•河南省遗传学会常务理事•河南省医学会医学遗传学分会常委•河南省医学会围产医学分会常委•河南省产前诊断技术服务机构评审专家组成员•发表论文80余篇，主持或参与国家级、省级科研课题8项，获河南省科技进步奖二等奖3项。5产科遗传咨询概论郑州大学第一附属医院产前诊断中心孔祥东郑大一附院产前诊断中心孔祥东产科医师是出生缺陷的监测者，亲历者，见证者预防出生缺陷，实现优生优育是产科医师的传统任务之一产科医师面临的新挑战•优生优育观念的挑战少生，优生，精养•新理论的挑战胎儿医学，产前诊断，宫内治疗无创性胎儿诊断•信息化的挑战网络高度发达获得信息的渠道增多产科医师面临的新挑战•新技术应用的挑战FISH，基因诊断，高通量测序，DNA芯片胎儿超声、心电图、核磁共振•胎儿生存环境恶劣的挑战环境污染，新药，新技术的应用•医患关系紧张的挑战错误出生，医疗事故？中国出生缺陷的现状•出生缺陷总发生率约为5.6%•全国每年出生时临床明显可见的出生缺陷约25万例我国围产期出生缺陷总发生率呈上升趋势出生缺陷影响人的一生影响一个家庭影响一个社会出生缺陷的原因•遗传•环境基因和染色体是遗传信息的载体•人染色体：23对染色体，46条男性：46，XY女性：46，XX•人基因：1.9万个基因•遗传病：基因和染色体发生有害突变导致的疾病遗传性因素遗传病分类•染色体病唐氏综合征，18-三体，Turner综合征流产•基因病遗传性耳聋苯丙酮尿症地中海贫血囊性纤维化进行肌营养不良脊髓性肌萎缩症白化病血友病等胎儿宫内环境有害因素•生物致畸：主要为TORCH感染•非生物致畸：指一些理化因素，如药物、电离辐射、射线、吸烟、酗酒、环境污染等出生缺陷预防•一级预防孕前预防•二级预防产前筛查、诊断•三级预防生后，新生儿筛查出生缺陷的一级预防•适龄生育•合理营养，补充叶酸•疾病的早期发现和治疗•谨慎用药•戒烟戒酒•避免放射线照射及接触放射性核素•避免污染环境暴露•避免接触高温环境出生缺陷的二级预防•产前筛查–唐氏筛查(孕妇血清学生化指标筛查)–无创性DNA产前筛查21、18、13-三体征筛查筛查只是确定风险妊娠，必须经过产前诊断确诊•产前诊断出生缺陷的三级预防•宫内治疗：基因治疗，外科治疗，内科治疗•新生儿筛查–苯丙酮尿症筛查–先天性甲状腺功能低下的筛查–听力筛查•出生后临床或物理治疗产科优生遗传咨询是出生缺陷预防最重要的一道防线产前优生咨询•针对各种高危因素，评估本次妊娠发生出生缺陷的风险•并根据不同的适应征，进行产前诊断•解释产前诊断的结果以及可能的妊娠结局遗传病因素的遗传咨询复发性流产复发性流产原因•非遗传性原因：40-50%•胚胎或胎儿遗传物质异常：50-60%胚胎染色体异常•是临床可识别流产的最主要原因•妊娠前3个月的自然流产胎儿中，染色体异常占50-60%常染色体三体50%多倍体畸形25-30%X染色单体10%染色体结构失衡5%胚胎染色体异常•在妊娠4-6月及以后的流产中，染色体异常的类型与足月活产的情况相似：•13,18,21三体•X染色体单体•性染色体多体异常不同妊娠阶段流产的染色体异常比例FrequencyofCHRanomalies%复发性流产夫妇的遗传学分析•胚胎或胎儿染色体新突变～50%三体综合征：16-三体、22-三体、21-三体、18-三体、15-三体性染色体异常：45,X、47,XXY单倍体：23,X三倍体:69,XXX;69,XXY微缺失或微重复：染色体微阵列（芯片）•夫妻双方染色体异常导致：～5%复发性流产夫妇的遗传学咨询复发性流产：应当首先建议进行遗传学检测•建议胚胎流产物进行遗传学分析•建议夫妻双方染色体核型分析复发性流产夫妇的遗传学咨询胚胎流产物遗传学分析如果胚胎染色体发生新的突变下次妊娠再发风险较低夫妻双方染色体核型分析如果一方为平衡易位核型携带者建议采用辅助生育技术生育三体发病率•我国平均发病率1/680•我国每20分钟降生1名唐氏儿•原因不明母亲生育年龄21三体综合征发病率29岁1/1500030~34岁1/80035~39岁1/27040~44岁1/10045岁1/50染色体病遗传咨询•所有35岁以下孕妇：唐氏综合征血清学筛查筛查高危孕妇进行产前诊断•所有35岁以上孕妇：建议直接进行产前诊断•生育过染色体患儿的夫妇：再次怀孕时，在孕中期进行产前诊断单基因病（家族遗传病）•由单个突变基因引起遗传性耳聋苯丙酮尿症血友病白化病遗传性多囊肾病肾上腺皮质增生进行性肌营养不良脊髓性肌萎缩大疱性表皮松解症遗传性并多指症先天性夜盲症先天性白内障单基因病（家族遗传病）•发病率低•种类多•症状或基因代代相传•目前大部分遗传病可通过产前诊断预防多基因病遗传咨询•遗传因素+环境因素共同作用•常表现为胎儿结构畸形开放性脊柱裂唇腭裂无脑儿先天性心脏病等多基因病的遗传咨询•再发一般不超过5～10％，可建议再次生育•均无法进行基因诊断，可通过超声进行产前诊断孕期环境致畸因子的遗传咨询■致畸敏感度高，■致畸敏感度低人胚胎主要器官的致畸敏感期致畸敏感期第3——9周外生殖器腭牙唇下肢耳眼心脏中枢神经系统胚胎发育时期（周，受精龄）87653820121094321上肢环境致畸与妊娠•1周内受精卵尚未着床，不受孕期用药的影响•8～14天刚植入子宫内膜,胎层尚未分化要么自然流产，要么无影响•3～9周胚胎发育重要阶段致畸高度敏感期易受外界环境和药物的影响•10周后(即停经12周后)各器官分化已基本完成,环境因素影响有限致孕期感染并具有高致畸作用的一组病原体•刚地弓形虫(Toxoplasmagondii,简称TOXO)•风疹病毒(Rubellavirus,简称RV)•巨细胞病毒(Cytomegalovirus,简称CMV)•单纯疱疹病毒(Herpessimplesvirus,简称HSV)•其它高致畸病原体:Others如:EB疱疹病毒(Epstein-BarrVirus简称EBV)细小病毒19(ParvoVirus简称B19)水痘-带状疱疹病毒(Varicella-ZosterVirus简称VZV)梅毒螺旋体(Syphilis,简称TP)TORCH•妇女在妊娠期间由于内分泌及免疫状态的改变,易发生TORCH各病原体活动性感染,包括原发性感染及复发性感染。病原体通过胎盘绒毛屏障垂直传播给胎儿，导致流产、早产、畸形、死胎及中枢神经系统发育障碍，围产医学中特称为TORCH综合征.近年来世界许多发达国家已将TORCH检测列为孕妇常规筛查项目TORCH病原体的特点•IgM：检测微生物的近期感染，或慢性病患者有否重新被潜伏病毒感染的近期活动情况，因而能较为准确的反应临床表现病症。•IgG：检测主要用以说明既往感染史。TORCHIgM和IgG抗体的特点病原体感染的处理•妊娠早期如外周血确定孕妇患巨细胞病毒、风疹病毒、弓形虫感染，应建议终止妊娠•妊娠中期母体感染TORCH时，抽取羊水或脐静脉血检查特异性IgM，若为阳性，应建议终止妊娠慎在孕前进行TORCH的检测孕期超声检查安全性•超声检查已成为许多疾病诊断的必需手段，也是检查胎儿的必需工具•目前在妇产科界已经达成共识，认为孕期超声检查包括多普勒检查对胎儿是安全的。线检查安全性•X线检查对胎儿的影响与X线的辐射量和暴露时机有关•大剂量的X线辐射可能引起流产、畸形等，但医学辐射检查的机体吸收剂量极低。•在受精后2周前或20周后，单次X线摄片不会对胎儿造成损害，因此在受精后2～20周内非必需的X线检查应慎重或延期进行。孕期核磁共振检查安全性•目前核磁共振检查对胎儿的影响尚不明确，尽管多数研究显示其对动物胚胎发育无影响，仍少数研究认为孕早期暴露与核磁共振检查的磁场中可能对动物胎儿有致畸作用。因此孕妇在早孕期行此检查仍需慎重，对早孕期的孕妇，只有当该检查关乎到对此疾病的处理决策时才可使用。•核磁共振检查对中晚期妊娠的胎儿是安全的预防接种与妊娠原则上，妊娠期不进行任何预防接种•孕期不能接种疫苗，至少间隔三个月后受孕：麻疹、风疹、脊髓灰质炎等•孕期传染病爆发时可接种疫苗：伤寒杆菌、炭疽杆菌等灭活菌疫苗•孕期可接种疫苗：乙肝、破伤风、狂犬病、水痘、脑膜炎等孕期咨询医学建议常规产前检查，围产期保健产前筛查产前诊断产前筛查二级预防产前筛查定义产前筛查---通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些怀疑有先天性畸形和遗传性疾病胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断。产前筛查是对所有孕妇人群的筛选过程，并非临床上的最终诊断。产前筛查病种的选择•唐氏综合征•开放性神经管缺陷唐氏综合征患儿三体型21-三体(FISH)der(21;21)唐氏综合征核型图谱无脑儿脊柱裂脑积水开放性神经管缺陷血清标志物——产前筛查主要手段•母血清标志物的检测来发现怀有先天缺陷胎儿的高危孕妇•产前筛查中最常用的血清标志物是AFP、游离β-HCG、游离雌三醇（uE3）和妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A）等。AFP是oNTD及先天愚型的标记物母体血清中升高的AFP全部来自胎儿•唐氏综合征胎儿母体血清AFP水平比正常妊娠低•oNTD胎儿孕妇血清及羊水中的AFP水平比正常妊娠高hCG是唐氏综合征的标记物妊娠中期怀有唐氏综合征儿的母亲血清中hCG比正常妊娠高。早孕期唐氏筛查（在11-13+6周采血）PAPP-A+β-HCG结合ＮＴ检出率更高中孕期唐氏筛查（在14-20+6周采血）AFP+游离β-HCG+uE321-三体、18-三体、神经管缺陷早、中孕期联合筛查唐氏综合征产前筛查胎儿颈项后透明层厚度（NT）•胎儿颈后透明带是目前染色体异常产前超声筛查中得到广泛认可的筛查指标。•在孕11～13+6周（胎儿CRL为45-84mm）时行超声检查下可见胎儿颈后呈现一处透明区域，即为胎儿颈后透明带。早孕期超声筛查NT是独立的早孕期筛查指标（＜3.0mm）常用术语中位数（Median）----在一系列递增的数列中位于中间的那个数值正常中位数值的倍数（MoM）