复旦大学 药物化学 15甾体激素药物 [Compatibility Mode]

第十五章激素及相关药第十五章激素及相关药(SteroidHormoneDrugs)前列腺素(Ptldi)前列腺素(Prostaglandins)抗早孕药：COOCHO早孕药米非司酮+前列腺素米索前列腺素H3COHCOOCH3米索前列腺素(Misoprostol)HO肽类激素(PeptideHormones)(p)绒促性素(HumanChorionicGonadotropin)促性腺激素功能性子宫出男性功能减退先促性腺激素，用于功能性子宫出血、男性功能减退、先兆流产等。促滤泡素(Folicle-StimulatingHormone,FSH)促性激素分泌促性激素分泌。胰岛素(Insulins)降血糖作用，用于治疗糖尿病。降钙素降钙素(Calcitonin)用于治疗骨质疏松症。促肾上腺皮质激素(AdrenocorticotropicHormones,ACTH)刺激肾上腺皮质合成和分泌氢化可的松。增压素(Vi)增压素(Vasopressin)兴奋小动脉平滑肌，使小动脉强力收缩，使血压升高。催产素(Oxytocin)用于引产、产后出血和子宫复旧。甾体药物(Steroids)雄性激素、雌性激素、孕激素及肾上腺皮质激素一、甾体化合物的结构类型与命名1111213161718192021CDR'、甾体化合物的构类型与命名StructureandNomenclatureofSteroids甾体化合物编号R123456789101415AB甾体环的稠合A/B呈顺式稠合A/B呈反式稠合甾体化合物母核甾体化合物母核雄甾类雌甾类孕甾类甾体化合物取代基构型环上取代基与两角甲基在同一边的称-构型，直线表示环上取代基与两角甲基在相反边的称构型虚线表示环上取代基与两角甲基在相反一边的称-构型，虚线表示构型不定的称-构型，波纹线表示分类雌性激素蛋白同化激素雌甾类性激素雄性激素雄性激素雄甾类甾体激素孕激素肾上腺糖皮质激素孕甾类肾上腺皮质激素肾上腺糖皮质激素肾上腺盐皮质激素孕甾类肾上腺盐皮质激素命名通用名：国际上被公众所认可的药物名称。如：醋酸可的松(Cortisoneacetate)、黄体酮(Progesterone)、睾酮(Testosterone)以及雌二醇(Estradiol)等。睾酮(Testosterone)以及雌二醇(Estradiol)等。系统命名：根据取代基在母核上所处的位置号码，再加上其构型来命名的。作用机理S核膜质膜核SSmRNA翻译DNA激素效应元RSRSSRR转录翻译诱导的蛋白细胞质激素生长效应分泌分泌核膜质膜核SmRNADNA激素效应元核膜核SRSSRR转录mRNA翻译诱导的蛋白细胞质激素生长效应分泌二、半合成原料及中间体RMtildItditfSiSthiOORawMaterialsandIntermediateforSemi-SynthesisOOCH2OHOHO半合成原料:薯蓣皂甙(Saponin)OOHOOHOOHO半合成原料OHOHOHOH半合成原料OOOOOOOOOOHO薯蓣皂甙元DiosgeninHO番麻皂甙元HecogeninHO剑麻皂甙元TigogeninggTigogenin重要中间体的合成OOAcOOAc2OCrO3HOOAcOOC5H5NHClHOAcAcOOOOOHOAcNH2OHAcOOAcONaAcNOHNHCOCH3OPOCl3HClAcOAcOAcOPy雌激素及抗雌激素EstrogensandAntiestrogens甾体雌激素非甾体雌激素甾体雌激素SteroidalEstrogens雌酚酮(Estrone)O雌酚酮(Estrone)3-羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮3Hdt135(10)ti17HO3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17-one醇HO雌三醇(Estriol)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,16,17-三醇OHOHEstra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triolHO＊雌二醇(Estradiol)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇OHHO溶解度：不溶与水，溶于某些有机溶剂和氢氧化钠溶液和氢氧化钠溶液。颜色反应：与硫酸显带绿荧光的黄绿色，加铁铵试剂荧光加强，铁铵试剂荧光强，用水稀释后，呈淡橙色。雌二醇的代谢雌+HB+OHOBOHHOHOBO+HB+B=HSO或葡萄糖醛酸根B=HSO4或葡萄糖醛酸根结构改造结构改造OHOCOCH2CH3C6H5COOCH3CH2COOC6H5COO3-苯甲酸雌二醇323,17-二丙酸雌二醇OCO(CH2)3CH3OCOCH2CH2HOHO17-戊酸雌二醇HO17-环戊基丙酸雌二醇＊炔雌醇(Ethinylestradiol)＊炔雌醇(Ethinylestradiol)OHCCH19-去甲-17-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-317-二醇HO3,17-二醇17-乙炔基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇生色与硝酸银反应生成白色沉淀OHCCHOHCCAgHOHOAgNO3CCHCCAgHOHO硫酸中呈红色，反射光中显黄绿荧光，加水稀释呈玫瑰红凝聚状沉淀作用：口服有效的雌激素，避孕药的有效成分。OHCCHOHCCHCCHCOHCH尼尔雌醇(Niltil)O炔雌醚O尼尔雌醇(Nilestriol)炔雌醚Quinestrol非甾体雌激素NonsteroidalEstrogens己烯雌酚*己烯雌酚(Diethylstibestrol)(E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚OH不溶于水溶于稀氢氧化钠加硫酸显HO不溶于水，溶于稀氢氧化钠。加硫酸显橙黄色，加水稀释，颜色消失。作用：非甾体雌激素。OHH14.5nm14.5nm3.88nm3.88nmOOHOOHH8.55nm8.55nmOOHOHOOHOOOHHOOOHOOOHO金雀异黄素GenisteinOHO考迈斯托醇CoumestrolOGenisteinCoumestrolOOH雌二醇及炔雌醇的合成HOA.simplexOHCCHKOHOHCCHOHOHOOHKBH4HOOAcOAcCuBr2,LiBrOHOHOHOReflux,30minOHO1)THP/POCl32)LDA3)PhSeCl4)H2O2OHO4)H2O2三、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂EstrogenAntagonistsandSelectiveEstrogenReceptorModulators阻抗型雌激素(Impededestrogens):雌三醇三苯乙烯抗雌激素(Antiestrogens):ONCHC2H5克米芬NCH3他莫昔芬NOC2H5克罗米芬ChlomipheneONCH3他莫昔芬TamoxifenON萘福昔定Nafoxidine对卵巢雌激素受体亲和力强对乳腺雌激素受体亲和力强ClCH3O芳香酶抑制剂NCONH2受体亲和力强促排卵受体亲和力强乳腺癌芳香酶抑制剂NNNC法倔唑FadrozoleOHHNHONNCONH2利巴韦林RibavirinHOHOHHRibavirinFFOOH氟维司群(fulvestrant)雌激素受体阻断剂HOSFFOFFF雌激素受体阻断剂雌激素小结不溶于水，硫酸显色，溶于碱溶液，与硝酸银产生沉淀＊雌二醇OH*己烯雌酚OHHOHOHO＊炔雌醇HONCH3＊炔雌醇OHCCHONCH3他莫昔芬TamoxifenHO雄性激素Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists雄性激素Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists雄激素和蛋白同化激素雄性激素天然雄激素OOOH一、雄性激素HO雄性酮HO去氢表雄性酮O*睾酮雄性酮Androsterone去氢表雄性酮Dehydroepiandrosterone睾酮TestosteroneOHO生物转化OHOOH芳香酶HOO5a-还原酶OOHOOOOOHO合成雄激素丙酸睾酮(Testosteronepropionate)OOCH317-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯简称丙睾酮,睾酮的长效衍生物OO甲睾酮(Methyltestosterone)OHCH317-羟基-17-甲基-雄甾-4-烯-3-酮口服有效的雄激素。O3服有效的雄激素。O庚酸睾酮(Testosteroneenanthate)O庚酸睾酮(Testosteroneenanthate)17-羟基雄甾-4-烯-3-酮庚酸酯OCH3睾酮的长效衍生物，男性避孕药O十酸睾酮O十一酸睾酮(Testosteroneundecanoate)17-羟基雄甾-4-烯-3-酮十一碳酸酯OCH39睾酮的长效衍生物，男性避孕药OOH甲氢睾酮(Mesterolone)美睾酮17-羟基-1-甲基-5-雄甾烷-3-酮OHCH3作用温和的雄性激素，体内不受芳香化酶作用OH睾酮的合成OAl(OPr-i)3TolueneOHC(OEt)3p-TsOHOHOTolueneCyclohexanoneOp-TsOHEtOHC2H5OKBH4OHH2SO4OHC2H5OO甲睾酮的合成OCH3I,MgEtOOHCH3Al(OPr-i)3OHCH3AcOBenzeneEt2OHClHOAl(OPri)3TolueneCyclohexanoneO二、蛋白同化激素二、蛋白同化激素A环的改造OHOHOHOHCH3HOOHCH3HNOHCH3O美雄酮MthdiO康复龙OxymetholonHNN康利龙StllMethandienoneOxymetholonStarozolol达那唑(Danazol)()17-孕甾-2,4-二烯-20-炔并[2,3-d]异恶唑-17-醇弱雄激素蛋白同化作用和抗孕激素作用OHCCH弱雄激素,蛋白同化作用和抗孕激素作用NO19去甲基19-去甲基OHCH3OHCH3OC33诺乙雄龙Norethandrolone乙烯雌醇Ethylestrenol苯丙酸诺龙(Nandrolonephenylpropionate)17羟基雌甾4烯3酮苯丙酸酯OO17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯又名多乐宝林蛋白同化激素O蛋白同化激素。O苯丙酸诺龙的合成OMeOHOKBH4OHOMeOMeOCH2(COOH)2MeOHMeOH,Py4MeOMeOMeOMeOCHCHCHCOClOOHClMeOMOC6H5CH2CH2COClPyHClMeOOOOO雄激素拮炕剂抗雄激素：能与受体结合，起拮抗作用OOOOOHCH3OClO环丙孕酮Cyproteroneacetate奥生多龙OxendoloneOCH3雄激素生物合成抑制剂：5a-还原酶抑制剂(HC)CHNOCH3(H3C)3CHNOO二甲去氢孕酮MedrogesteroneCH3NHO非那雄胺FinasterideMedrogesteroneCH3HFinasteride雄性激素小结雄性激素小结不溶于水，硫酸显色，与羰基试剂缩合，与硝酸银产生沉淀丙酸睾酮OHO甲睾酮*睾酮OHOHCH3OCH3OHOO苯丙酸诺龙非那雄胺O苯丙酸诺龙OO非那雄胺(H3C)3CHNOONHO孕激素和抗孕激素孕激素和抗孕激素ProgestogensandAntiprogestogens＊黄体酮(Progesterone)O一、孕酮类孕激素ProgesteroneanditsDerivatives＊黄体酮(Progesterone)孕甾-4-烯-3,20-二酮，又名孕酮OO在空气中稳定，对光和碱敏感。与亚硝基铁氰化钠反应NaFe(CN)NO4OFe(NC)5ON=HCOOO蓝紫色Na2Fe(CN)5NOOO与羰基试剂反应NH2OHHClONOHOHONmp.238-240℃OOOCONHNH2NCONHNN色OCONHNN浅黄色黄体酮代谢OOHOOHOHOHOOHO++OH黄体酮的合成OOOOAcOAcOHOOOO17-羟基黄