慢性乙肝抗病毒治疗的适应证

1病毒性肝炎的诊治及预防北京大学人民医院房继莲2012-4-132病毒性肝炎ViralHepatitis定义：病毒性肝炎是由嗜肝病毒(hepatoviruse)引起的、以肝细胞炎症坏死(necro-inflammationofhepatocytes)为主要病理改变的全身性疾病。3按病因分类甲型肝炎(HepatitisA)乙型肝炎(HepatitisB)丙型肝炎(HepatitisC)丁型肝炎(HepatitisD)戊型肝炎(HepatitisE)5一.消化道传播肝炎Enterallytransmittedhepatitis1.HepatitisA2.HepatitisE6EpidemiologyofHAVandHEV特点HAVHEVSourceofinfection患者及隐性感染者Transmissionroute粪－口(faecal-oral)Susceptivityofpopulation人群普遍易感易感染人群青少年青壮年、老年感染后免疫力持久免疫不持久流行特征秋、冬、春季雨季、洪水7甲、戊型肝炎的临床表现Clinicalmanifestations潜伏期(incubationperiod)：hepatitisA：30天(15~45天)；hepatitisE：36天(15~75天)；8Clinicalmanifestations一.黄疸前期(preictericphase)：乏力(fatigue)及消化道症状，如食欲不振(anorexia)、厌油、恶心(nausea)、呕吐(vomitig)等。尿色逐渐加深(darkurine)。病人可有发热(fever)或类似感冒样症状。化验可见ALT升高。此期约持续一周。9Clinicalmanifestations二.黄疸期(ictericphase)：自觉症状好转或无变化，发热消退。尿色继续加深，并出现皮肤、巩膜黄染。患者可出现大便颜色变浅、皮肤搔痒(itching)等梗阻性黄疸的表现。肝可肿大(hepatomegaly)，压痛。化验ALT、AST和总胆红素明显升高。此期持续约2～6周。10Clinicalmanifestations三.恢复期(convalescentphase)：上述症状和肝功能化验逐渐恢复正常。一般消化道症状首先恢复，食欲增加，继之黄疸逐渐消退。肝功化验转氨酶迅速下降，胆红素亦逐渐降低。此期持续约1个月。11经消化道传播的甲肝及戊肝诊断1.流行病学资料：注意询问病史，主要包括不洁饮食史、与肝炎病人密切接触史等。2.肝脏损伤的临床表现：乏力、纳差、厌油腻等。发病前期易与感冒、胃肠炎混淆特别注意：“近期出现的持续数天以上的无其他原因可以解释的乏力与胃肠道症状”。应立即检查ALT。3.肝功能异常表现ALT升高，伴或不伴胆红素升高；提示肝脏炎症12血液生化学检查(1)转氨酶(transaminase)：ALT(GPT)和AST(GOT)；反映肝细胞损伤最敏感的指标；(2)胆红素(bilirubin)：反映肝细胞损伤的程度。应注意黄疸的鉴别诊断；(3)转肽酶(gamma-glutamyltransferase，g-GT)和碱性磷酸酶(Alkalinephosphatase，ALP)：与黄疸和胆管损伤以及肝细胞损伤有关。13(4)白蛋白：反映肝脏的合成功能;(5)凝血酶原时间(prothrombintime)和凝血酶原活动度(prothrombinactivity)：反映肝脏合成凝血因子的能力；(6)血脂、血糖：反映肝脏的储备能力。(7)胆碱脂酶(cholinesterase)：反映肝脏的合成功能血液生化学检查144.病原学检查：诊断关键(1)甲肝：抗-HAVIgM是急性甲肝的确诊指标。仅抗-HAVIgG是既往感染的标志。(2)戊肝：抗-HEVIgM、IgG任一项阳性都可以诊断急性戊肝；经消化道传播的甲肝及戊肝诊断15甲/戊型肝炎的鉴别诊断应与其他引起急性肝损伤疾病鉴别，如药物性肝炎、EB病毒(EBvirus)肝炎、CMV(cytomegalovirus)肝炎、甲亢性肝损害、中毒性肝炎、急性缺血性肝损伤、钩体病(leptospirosis)等。病原学检查是主要鉴别点。16Managementofviralhepatitis甲、戊型肝炎是自限性疾病，无慢性化，不需要抗病毒治疗。1.一般支持疗法：休息、清淡饮食、高蛋白和高维生素饮食。2.ALT和黄疸较高者可适当选用保肝降酶药物。3.戊肝容易感染老年人，孕妇感染后病情往往较重，应及早给予治疗。17二.胃肠外传播的病毒性肝炎Parenterallytransmittedhepatitis1.乙型肝炎hepatitisB2.丙型肝炎hepatitisC3.丁型肝炎hepatitisD18胃肠外传播病毒性肝炎的流行病学传染源（Sourceofinfection）：HBV、HCV和HDV的现症感染者包括急、慢性肝炎(acuteandchronichepatitis)、病毒携带者(carrier)、肝硬化(cirrhosis)等患者。19传播途径Transmissionroute：(1)经血传播：如输血或血制品(bloodorbloodproducts)。这是丙肝的主要传播途径。(2)母婴传播(maternal-infanttransmission)：主要是围产期(perinatalperiod)的传播。这是中国慢性乙肝的主要传播途径。(3)医源性传播(nosocomialtransmission)：不洁注射、有创性检查和治疗。(4)性传播(sexualtransmission)。胃肠外传播病毒性肝炎的流行病学20乙型肝炎病毒（HBV）HBV的最外层——外壳含有HBsAgHBV的中间层——衣壳含有HBcAgHBeAg只存在于血液中HBV的核心——遗传物质含有HBVDNA21ThemarkersofHBV乙肝病毒的标志物系统：1.HBsAg/抗-HBs2.HBeAg/抗-HBe3.HBcAg/抗-HBc4.HBVDNA乙肝两对半乙肝病毒脱氧核糖核酸22HBsAg：提示乙肝病毒的现症感染；抗-HBs：提示体内产生乙肝的保护性抗体(1)感染恢复(2)疫苗预防有效；HBeAg：病毒复制时大量产生，可作为HBV的复制指标。HBeAg阳性提示HBV的活跃复制，反之HBeAg阴转伴抗-HBe阳转一般提示病毒复制的减少前C区突变或基本核心启动子突变导致HBeAg阴性常伴有病毒的活跃复制（HBVDNA高载量）抗HBe：一般提示病毒复制减少抗HBc：现症感染及既往感染均为阳性，不是保护性抗体。乙肝两对半的临床意义23乙肝病毒的HBeAg状态及意义HBeAg阳性病毒活跃复制(HBeAg阳性乙肝)病毒复制低下HBeAg阴性(或伴抗-HBe阳性)病毒活跃复制(前C区或BCP突变)(HBeAg阴性乙肝)(无前C区突变)24HBVDNA水平高低反映病毒复制(replication)水平的最好的指标，因此，HBVDNA定量检测成为监测慢性乙肝抗病毒治疗效果的重要指标HBVDNA25HBV的分型一.血清型(serotype)：大致分为adr、adw、ayr、ayw四型及10个亚型。二.基因型(genotype)：A～H型。我国以C、B型为主。26HCV是RNA病毒HCV的基因型(genotype)：由于HCV极易发生变异，因此有着众多的基因型和亚型我国HCV的基因型主要有1b、1a、2、3型，其中1型占70％左右，而1型对干扰素疗效差，2、3型相对较好。丙型肝炎病毒（HCV）27HCV的病毒指标1.抗-HCV:非中和抗体(nonneutralizingantibody)；感染HCV后产生，病毒清除后仍可存在多年，非保护性抗体，仅作为丙肝筛查的指标，不作为确诊的指标。2.HCVRNA：病毒核酸，是病毒存在和复制的指标，是HCV感染的确诊指标和治疗是否有效的主要观察指标。28丁型肝炎病毒HDVHDV是一种缺陷RNA病毒(defectivevirus)，其外壳为HBV的表面抗原(HBsAg)，因此，HDV的感染依赖于HBV的存在，无HBV就无HDV。HDV的病毒指标：1.HDAg：丁型肝炎抗原；2.抗HD：丁型肝炎总抗体；3.HDVRNA：丁型肝炎核酸；三者任一项阳性都可以诊断为HDV感染。2829胃肠外传播肝炎病毒的急性肝炎的诊断1.流行病学资料：注意询问病史，血液接触史（如输血史、针刺、医源性操作等）。2.肝脏损伤的临床表现：乏力、纳差、尿黄等3.肝功能检查异常：ALT伴或不伴TBIL升高4.病原学检查：关键（1）急性乙型肝炎：HBsAg和HBVDNA阳性，抗-HBcIgM阳性但抗HBcIgG阴性；（2）急性丙型肝炎：HCVRNA阳性，抗-HCV阳性或阴性；或抗-HCV由阴转阳；（3）急性丁型肝炎：HDAg阳性或抗-HDV或HDVRNA阳性，同时HBV指标阳性；注意如流行病史不明确，则需患者半年内检查HBsAg阴性或抗HCV阴性。3030一般治疗同甲/戊型肝炎。成人急性乙肝多可痊愈一般不需要抗病毒治疗。急性丙肝慢性化率高，需积极抗丙肝病毒治疗。胃肠外传播肝炎病毒的急性肝炎的治疗31慢性病毒性肝炎的诊断Diagnosisofchronicviralhepatitis嗜肝病毒感染超过6个月而未能清除病毒即为慢性感染。只有乙、丙、丁型肝炎病毒存在慢性感染。321.流行病学资料：同急性病毒性肝炎；有些病人有明确的慢性肝病史。2.临床表现：可有慢性肝炎相关症状和体征如长期的乏力、纳差、腹胀、肝区痛等。体检可见慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大等体征。肝活检可见慢性肝炎改变。3.肝功能化验：血清转氨酶升高，脾亢时可有白细胞及血小板降低。4.病原学检查：关键，持续阳性超过半年(1)慢性乙肝：HBsAg阳性，抗-HBc阳性；HBVDNA阳性(HBeAg/抗Hbe阳性或阴性）(2)慢性丙肝：HCVRNA阳性，抗-HCV阳性或阴性；(3)慢性丁肝：HDAg阳性或抗-HDV或HDVRNA阳性，同时HBV指标阳性；胃肠外传播肝炎病毒的慢性肝炎的诊断33胃肠外传播肝炎病毒的慢性肝炎的鉴别诊断应与其他慢性肝脏疾病鉴别如脂肪肝(fattyliver,酒精性alcoholic、非酒精性nonalcoholic)、自身免疫性肝病、血吸虫病(schisto-somiasis)、先天性肝脏疾病(congenitaldisease)等；肝炎病毒指标阳性是关键鉴别点。34急性HBV感染慢性HBV感染成年期感染5%~10%肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌慢性乙型肝炎5年发生率12%~25%5年发生率5%~15%5年发生率20%~23%婴儿期感染85%~95%乙型肝炎病毒感染的自然病程1.FattovichGetal.Hepatology19952.LiawYFetal.Liver19893.IkedaKetal.JHepatol1998.35乙型肝炎病毒感染的各个阶段HBeAg(+)HBeAg(-)/anti-HBe(+)ALTHBVDNA正常/轻度纤维化中度/严重纤维化中度/严重纤维化正常/轻度纤维化肝硬化非活动携带状态HBeAg(-)慢乙肝前C区突变HBeAg(+)慢乙肝免疫耐受期(可长达10-30年）免疫清除期低水平复制阶段再激活阶段肝硬化108-1011cp/ml106-1010cp/ml104cp/ml104-108cp/ml失代偿肝硬化免疫耐受期1.LokAS.HepBAnnual2005;2:127-1532.FattovichG.JHepatol.2008;48:335-35236慢性HBV感染的诊断有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。临床分类：（一）HBV携带者（二）隐匿性慢性乙型肝炎（三）慢性乙型肝炎（四）乙型肝炎肝硬化37慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎目前难以治愈，因此其治疗目标是：持续抑制病毒复制，减轻肝细胞炎症，保护肝脏功能，减少肝硬化和肝癌的发生，延长寿命，提高生活质量。治疗目标goalof