第十章-甾类激素药物

1一、甾体激素药物的分类及其药理作用1.甾体化合物的结构（1）甾体化合物的基本结构1234567891011121314151617181920ABCD第十章甾体激素药物甾体类化合物,甾体化合物(Steroids)又称类固醇,是一类含有环戊烷多氢菲核的化合物,结构通式如下图。是广泛存在于自然界中的一类天然化学成分，包括植物甾醇、胆汁酸、C21甾类、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱、蟾毒配基等。四环脂烃化合物,环戊烷多氢菲(C17)一般在核的C-10和C-13上常有甲基;在C-3、C-11和C-17上可能有羟基或酮基;A环及B环可能有双键;C-17上有长短不一的侧链。甾体化合物母核的基本结构2（2）立体结构天然甾体化合物B/C环都是反式，C/D环多为反式，A/B环有顺、反两种稠合方式。甾体化合物可分为两种类型：A/B环顺式稠合的称正系，即C5上的氢原子和C10上的角甲基都伸向环平面的前方，处于同一边，为β构型，以实线表示；A/B环反式稠合的称别系,即C5上的氢原子和C10上的角甲基不在同一边，而是伸向环平面的后方，为α构型，以虚线表示。CH3H5α-系CH3•A，B，C环为椅式构象，D环为信封式构象•六个手性中心非那雄胺,四个环全部为反式稠合CH3H5β-系CH33雌甾烷雄甾烷孕甾烷13-CH310-CH310-CH313-CH313-CH317-C2H5CH3CH3CH3CH3CH3CH3HHHHHHHHHH181918181920212.甾体激素药物的分类与药理作用（1）从化学角度分类4（2）根据生理活性分类（观点1）2.甾体激素药物的分类与药理作用5甾体激素性激素肾上腺皮质激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代谢皮质激素盐代谢皮质激素雌甾烷雄甾烷孕甾烷（2）根据生理活性分类（观点2）6结构特点：雄甾烷母核（10，13位角甲基）17β-OH4-烯-3-酮（）（UV吸收）CH3CH3OOH43171819101343OC雄激素睾丸素性激素：作用：刺激副性特征器官的发育与成熟，增进两性生殖细胞的结合与孕育能力，调节代谢、更年期综合症、骨质疏松症等。7CH3OHHOHH雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇A环芳构化:3-酚羟基具有弱酸性3位羟基与17位羟基共平面,距离0.855nm不稳定，易代谢，口服无效用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病雌二醇雌激素8CH3OHHOCCHH酚羟基：可以溶于NaOH水溶液乙炔基：乙醇溶液溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀17α位引入乙炔基，17β－羟基代谢受阻（口服活性是雌二醇的10~20倍）用途：与孕激素合用有抑制排卵作用，和减轻突发性出血等副作用，可以和炔诺酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕药炔雌醇孕激素9睾酮类CH3OHOCH3HCCHCH3OHOHCCHOHOHCCHH3C*妊娠素炔诺酮左炔诺孕酮10抗孕激素药物----孕激素受体拮抗剂孕激素拮抗剂结构：11β-二甲氨基苯基（活性反转）17α-丙炔基（口服，稳定）半衰期为34小时，血药峰值与剂量无关代谢为N-去甲基，N-去双甲基和丙炔醇用途：竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体与前列腺素类药物合用，抗早孕CH3OHOCCNCH3H3CCH3米非司酮11蛋白同化激素作用：①促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化②加速骨组织钙化和生长③刺激骨髓造血功能④促进组织新生和肉芽形成⑤降低血胆甾醇CH3OOOHHCH3苯丙酸诺龙17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯12肾上腺皮质激素类药物结构：孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羟糖皮质激素：11和17位均有含氧基团取代盐皮质激素：11和17位仅有其一，或均没有含氧基团CH3OHCH3CH2OHOOHOCH3HOCH2OHOCH3用途：糖皮质激素：可的松、氢化可的松等，主要影响人体糖、蛋白质、脂肪代谢；抗炎；抗过敏。盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮等，主要影响水盐代谢，促进钠离子重吸收，钾离子排泄，可治疗阿犹森病、低血钠病13糖皮质激素构效关系糖皮质激素结构修饰的目的：糖，盐活性分离1.21位羟基酯化1）延效，2）增加水溶性2.C1位引入双键，A环变为船式，抗炎3.引入6F，9α-F，抗炎4.同时引入9α-F和16羟基或16甲基皮质激素药物的重要基团或结构①C17具有2个C原子侧链②C3具有一个共轭的酮基③C17α具有一个α-OH④C21有一个-OH或者酯基⑤C11有β-OH或酮基CH3OHCH3CH2OCOCH3OOHHO醋酸氢化可的松14醋酸氢化可的松孕甾母核，4-烯-3，20-二酮，11β，17α，21-三羟基，21醋酸酯用途：关节炎，风湿症，免疫抑制，抗休克CH3OHCH3CH2OCOCH3OOHHO肾上腺皮质激素类药物15醋酸地塞米松16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯结构：用途：胶原性疾病，过敏性疾病，急性白血病和肾上腺皮质功能减退症。CH3OHCH3CH2OCOCH3OOHHOFCH3肾上腺皮质激素类药物16二、甾类激素药物的生产(1)人工合成（全合成）：如雌二醇(2)天然原料结构改造（半合成）：化学合成微生物转化1.生产方法：172.生产技术的历史和现状1932-1939年：从动物是腺体中分离天然甾体激素-雌酮(Estrone)、雌二醇(Estradiol)、皮质酮(Corticosterone)等，在实验室进行全合成。促进了药物化学学科发展。1940’年代：发明薯蓣皂苷元(Diosgenin)为甾体激素药物的原料，合成激素药物中间体的工业方法。1949年：Honch发现肾上腺皮质激素可的松(Cortisone)对治疗风湿性关节炎有显著疗效,促使科学家们努力去探索甾体药物的合成。1952年：美国Upjohn药厂的Peterson和Murray首先发现黑根霉(Rhizopusnigricans)能使孕酮(Progesterone)一步转化为11α-羟基孕酮(11d-hydroxyprogerone)得率达到85%以上。1950’后期-1960’初期：发明了甾体避孕药物，是人类生育控制划时代的成就。消费量大幅度增加，促进甾体药物工业生产水平达到新的高度。1970’年代：甾体激素全合成实现工业化生产。优势领域在孕激素及雌激素。1980’-20世纪末：甾体激素药物发展趋缓。21世纪初：发展进入新阶段（新品种的发现、临床新适应症的发现等）。市场情况：1980年产量约9.5吨,销售额15亿美元,占医药产品总销售额的4.3%；1990年产量增至105吨,销售额108亿美元,年均递增10.4%;2000年销售额约200亿美元,约占世界医药总销售额的6%,成为产量仅次于抗生素的第二大类药物。181949年人们发现肾上腺皮质激素可的松对治疗风湿性关节炎有显著疗效，促使科学家们努力去探索甾体药物的合成，甾体化合物分子中含有几个不对称的中心，人工合成相当困难，后来又探索用化学方法改造已有的天然甾体化合物生产甾体药物。但步骤多，收率低，价格昂贵，难于工业化生产。以从胆汁中提取的脱氧胆酸(deoxycholicacid)为原料,花费了二年时间,经过30余步化学反应,最后从1270磅的脱氧胆酸才合成得到938毫克的醋酸可的松(Cortisoneacetate),其中仅将C-12上的氧原子转移到C-11上(C-11上的氧对抗炎作用是必需的),就需要10步反应。1952年，美国科学家发现黑根霉能使孕酮一步转化成11α-羟基孕酮，收率达到85%以上，从此解决了可的松等皮质激素类化合物合成中最大的难题，开创了微生物转化甾体化合物的先例。后来生物转化在甾体化合物中的进展也开拓了它在其他领域中的应用，如维生素、二羟丙酮以及某些氨基酸、生物碱的合成也离不开生物转化，现代微生物的生物转化技术已广泛应用于化学和制药工业。19三、微生物转化的特点•专一性:底物及产物空间结构专一•产量高:一个酶促反应可代替几个化学反应，收率高•反应条件温和:常温常压，可改善工人劳动条件，避免减少使用强酸、强碱或有毒物质•可进行化学法难以进行的反应20四、甾体药物微生物转化的反应类型1、甾体化合物的微生物转化反应位点：2、主要反应类型：氧化、还原、水解、酯化、酰化、异构化、卤化和A环开环反应等。氧化反应包括：羟基化、环氧化、脱氢和芳构化反应等。213、工业上重要的微生物转化反应•羟基化反应：最普遍、最重要的氧化反应。有11α、11β、16α和19位上的羟基化反应。•C-1，2脱氢反应•环氧化反应•A环芳构化反应•还原反应•水解反应•侧链降解22反应类型反应底物和产物微生物11α-OH黄体酮→11α-黄体酮黑根霉(Rhizopusnigricans)11β-OH化合物S→氢化可的松新月弯孢霉(Curvularialunata)蓝色犁头霉(Absidiacoerulea)16α-OH9α-氟氢可的松→9α-氟-16α-羟基氢可的松玫瑰产色链霉菌(Stretomycesroseochromogenus)19-OH化合物S→19羟甲基化合物S球墨孢霉(Nigrasporaspherica)芝麻丝核菌(Corticcumsasakii)C1,2–脱氢氢化可的松→氢化泼泥松简单节杆菌(Arthrobactersimplex)A环芳构化反应19-去甲基睾丸素→雌二醇睾丸素假单孢杆菌(Pseudomonasfestosteronl)水解反应21-醋酸妊辰醇酮→去氧皮质醇中毛棒杆菌(Corynebacteriummediolanum)边链降解胆甾醇→ADD分枝杆菌(Mycobacteriumspp.)工业上重要的甾体化合物微生物转化反应五、甾体药物的生物转化生产工艺的一般流程：发酵工程的基本技术过程生物反应器：发酵罐，生物转化反应器：酶反应器：游离或固定化酶（细胞）为催化剂反应简单发酵罐：生物反应过程中，伴随有细胞的生长、代谢，或者同时进行复杂酶系的生物催化反应发酵过程细胞培养过程反应复杂3.生物反应器的分类型式多样按照几何尺寸或结构分类：•釜（罐）式（高径比1~3）•管式（长径比30）•塔式（竖立高径比10)•膜式（内一膜件）最常见一般用于连续操作一般用于连续操作膜反应器：酶膜反应器（C)固定化细胞的中空纤维反应器生物反应器+膜装置（反应与分离耦合）如：发酵罐/超滤膜（CSTR/UR)(a,b)酶：游离态操作方式：间歇/连续27菌种孢子制备种子罐发酵罐过滤提取液结晶滤液底物溶解溶料罐滤饼提取液结晶1、甾体药物的生物转化生产工艺流程：282、转化方法①一步发酵转化法（边发酵边转化），是我国目前甾体医药工业普遍采用的微生物转化法。②静息细胞、干细胞或孢子悬浮液法；③多菌种协同转化法；④固定化细胞或固定化酶转化法⑤双水相系统转化法⑥有机相介质转化法29甾体生物转化工艺一般可分为两个阶段：①菌体生产和产酶阶段将菌种接入斜面孢子培养基上，在一定温度下培养3-5天，然后将成熟孢子接入摇瓶和种子罐沉没培养。种子培养好后转入发酵罐，在适当培养基和培养条件（温度、搅拌、通风量、pH）下进行培养。细菌的生长阶段一般为12-24小时，真菌为24-72小时。在这个阶段重要的是创造各种良好条件使微生物尽快的生长和繁殖，在尽可能短的时间内繁殖大量的菌体并产酶。②甾体转化阶段将被转化的物质直接加入到培养液中进行生物转化，这一阶段需要控制好适合转化反应的各种条件，如pH、温度、搅拌和较大的通气量等，必要时还可以加入酶激活剂和抑制剂。303.典型甾体药物的生产工艺3种典型的肾上腺皮质激素药物的生产步骤粗线为微生物转化;细线为化学合成以3种典型的肾上腺皮质激素药物氢化可的松,醋酸可的松和醋酸泼尼松的生产为例,说明甾体微生物转化的过程。31(1)氢化可的松的生产工艺原理概述氢化可的松（Hydrocortisone)化学名11,17,21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮OHCOCH2OHOHHO【作用与用途】：肾上腺皮质激素类药物，能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用