固有免疫系统及其应答

第十四章固有免疫系统及其应答一、概念固有免疫应答，亦称固有免疫（innateimmunity）、天然免疫（naturalimmunity）或非特异性免疫（nonspecificimmunity），是指机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。二、固有免疫的特点1.先天固有，可稳定遗传。2.免疫作用广泛，无特异性。3.初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性。4.固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。（1）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。（2）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须有固有免疫的协助和参与。三、固有免疫系统固有免疫屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构主要：补体系统、急性期蛋白、细胞因子固有免疫分子其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾液、血浆、组织液中），乳酸和脂肪酸（汗液）等。固有免疫细胞：吞噬细胞、树突状细胞、γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、B-1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。第一节组织屏障及其作用（一）皮肤和粘膜屏障1.物理屏障皮肤和黏膜－机械屏障作用。消化道－“肠相关淋巴组织”、“粘膜免疫系统”。呼吸道－纤毛细胞、肺巨噬细胞。2.化学屏障泌尿生殖道粘膜：“化学性屏障”。3.微生物屏障正常菌群：“微生物屏障”。（二）体内屏障1.血脑屏障血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成。2.血-胎屏障（胎盘屏障）胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内。3.其它屏障人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构。第二节固有免疫细胞一、吞噬细胞分类：（一）大吞噬细胞即单核吞噬细胞系统（mononuclearphagocytesystem,MPS），包括血液中的单核细胞（monocyte）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（macrophage,MΦ）。（二）小吞噬细胞指血液中的中性粒细胞（neutrophil）。（一）中性粒细胞中性粒细胞（neutrophils）来源于骨髓的髓样干细胞，主要存在于外周血中，是白细胞中数量最多的一种，约占外周血白细胞总数的50％～70％，总数达到5×1010。而骨髓的储备量多达1×1012。中性粒细胞具有寿命短，更新快的特点。光镜下的中性粒细胞（PMN）其核形态多样，主要呈分叶状；胞浆内含有初级和次级两种颗粒。初级颗粒较大，即溶酶体颗粒，内含髓过氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶体；次级颗粒较小，内含碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透增强蛋白和乳铁蛋白等。主要参与抗感染和炎症反应。功能：中性粒细胞具有很强的趋化作用和吞噬功能，病原体在局部引发感染时，迅速穿越血管壁进入感染部位，吞噬和清除病原体。中性粒细胞表面具有IgGFc受体和补体C3b受体，通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。（二）中性粒细胞主要膜分子补体受体：CR1、CR3和CR4Fc受体：lgGFc受体（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）其他膜分子：LFA-1、IL-8R等（二）单核吞噬细胞单核-巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体（1）模式识别受体1）简介1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论，认为某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP）。PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。2）PRRs分类PRRs可分为甘露糖受体（MR）、清道夫受体（SRs）和Toll样受体（TLRs）。巨噬细胞表面膜分子（2）调理性受体主要包括IgGFc受体（FcγR）和补体受体（C3bR/C4bR）。1）IgGFc受体介导的调理作用特异性IgG抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体的Fc段可与巨噬细胞表面的高亲和力Fcγ受体（FcγRI）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即IgG介导的调理作用。2）补体受体介导的调理作用补体激活可产生某些活性片段（如C3b或C4b），它们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（CR1）结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即补体受体介导的调理作用。(3)细胞因子受体趋化因子受体：单核细胞趋化蛋白-1受体(MCP-1R)巨噬细胞炎症蛋白-1α/β(MIP-1α/β)其他细胞因子受体：IFN-г、M-CSF、GM-CSF的受体。（4）重要表面分子参与提呈抗原和协同刺激T细胞活化的分子包括和MHCII类分子和B7分子（CD80和CD86）以及MHCI。静息的巨噬细胞很少表达MHCII类分子和B7分子，此两种分子在巨噬细胞摄取病原体活化后呈高水平表达，作为抗原提呈细胞提呈抗原肽给T细胞，并提供T细胞活化所需的第二信号刺激。2.巨噬细胞的主要生物学功能（1）清除、杀伤病原体（2）参与和促进炎症反应（3）杀伤靶细胞（4）加工、提呈抗原（5）免疫调节（1）清除、杀伤病原体1）氧依赖性途径①反应性氧中间物（reactiveoxygeninermediates，ROI）活性氧产物：H2O2、O2-具有强氧化和细胞毒作用。②反应性氮中间物（reactivenitrogenintermediates，RNI）产生NO发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或细胞毒效应。2）氧非依赖途径①酸性环境②酶类:溶菌酶③抗微生物肽:防御素、阳离子蛋白（2）参与炎症①趋化②识别③吞噬（1）吞噬（2）吞饮（3）受体介导的胞吞（3）杀伤机制（1）胞外杀伤：ADCC作用（2）胞内杀伤：①氧依赖途径②氧非依赖途径（4）抗原加工、提呈作用1）单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（APC）。2）加工处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫原性的小分子肽段与MHC分子结合形成肽－MHC复合物表达于细胞表面，供T细胞识别。3）单核巨噬细胞B7分子与活化T细胞表达的CD28作用，提供T细胞活化第二信号。（5）免疫调节巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等，参与免疫调节。二、树突状细胞1.抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。2.参与胸腺内T细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。3.分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节。三、自然杀伤细胞自然杀伤细胞(naturalkillercell)是一类缺乏T细胞和B细胞的特征--无TCR和BCR、胞浆中含嗜天青颗粒的大颗粒淋巴细胞（largegranularlymphocyte,LGL）。表型：CD3-TCR-mIg-CD56+CD16+外周血中的NK细胞约占淋巴细胞总数的5～10％；脾脏中占1～2％；淋巴结和骨髓中也有NK细胞的存在。光镜下的NK细胞形态（一）NK细胞的杀伤机制1.穿孔素/颗粒酶途径（1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。（2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。2.Fas/FasL途径活化后NK细胞（FasL）＋靶细胞（Fas）→形成Fas三聚体→胞浆内的死亡结构域相聚成簇→与Fas相关死亡结构域蛋白结合→募集和激活caspase→caspase级联反应导致靶细胞凋亡。3.TNF-α/TNFR-I途径TNF-α＋靶细胞（I型TNF受体）结合→形成TNF-R三聚体→胞浆内的死亡结构域相聚成簇→激活caspase→导致靶细胞凋亡。4.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）NK细胞（IgGFc受体、FcγRШ），识别杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。（二）NK细胞的生物学功能1.抗感染2.抗肿瘤3.免疫调节功能四、NKT细胞NKT细胞（naturalkillerTcells）为表达NK细胞表面分子CD56(小鼠NK1.1)和TCR-CD3复合体分子的T细胞。（1）特点1）NKT细胞表面TCR缺乏多样性。2）NKT细胞识别抗原谱窄，主要识别靶细胞表面由CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原。3）不受MHC限制。4）NKT细胞不形成免疫记忆性。（2）NKT细胞亚群：亚群有两种大多数为CD4-CD8-NKT细胞(双阴性)少数为CD4+CD8-NKT细胞(单阳性)（3）发育途径：NKT细胞具有胸腺内和胸腺外两种发育途径，肝脏可能是胸腺外主要的发育场所。成熟NKT细胞主要分布于骨髓和肝脏和胸腺，此外在小肠固有层、脾脏和淋巴结也有少量的分布。五、γδT细胞γδT细胞：是指表达γδ型TCR的T细胞。表型：组成性表达TCRγδ-CD3复合体分子大多数为CD4-CD8-γδT细胞(双阴性)少数为CD4-CD8+γδT细胞(单阳性)γδT细胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在外周血也有少量分布。γδT细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节作用。六、B-1细胞（1）来源与分布：B1细胞即细胞表面表达CD5分子的B细胞，在个体发育过程中出现最早。B1细胞主要分布于胸腔、腹腔和肠粘膜固有层（2）表型：CD5+mIgM+B细胞（3）B1细胞免疫应答的特点：1）多糖抗原刺激后48h即可产生IgM2）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换3）无免疫记忆，对抵抗早期感染具有作用。七、其他固有免疫细胞1.肥大细胞(mastcell)（1）阻止穿过皮肤、黏膜屏障的病原体的感染（第一道防线）。（2）对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性变态反应性炎症反应-I型超敏反应。（3）抗肿瘤、抗寄生虫感染及免疫调节。2.嗜碱性粒细胞(basophil)存在于血液中，占白细胞总数的0.2%（1）抗感染（2）参与I型超敏反应3.嗜酸性粒细胞(eosinophil)血液白细胞总数的1-3%（1）杀伤寄生虫和微生物。（2）引起变态反应性炎症损伤,与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。第三节固有体液免疫分子的作用一、补体1.补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效应分子。2.在感染早期，可相继通过旁路途径或MBL途径激活补体系统。3.当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成C5b6789n膜攻击复合物（membraneattackcomplex,MAC），产生免疫溶解效应，有效地杀伤病原生物。二、补体活化的水解片段的生物学效应1.C3b和C4b均是重要的调理素。2.C3a、C5a和C5b67具有趋化作用。3.C3a和C5a与相应受体结合后，可激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，产生致炎作用。三、细胞因子1.免疫调节效应2.介导炎症反应3.抗病毒、抗肿瘤效应四、防御素(1)防御素（defensin）可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡。(2)可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成。(3)通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用。五、溶菌酶1.来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。2.能够裂解革兰阳性菌。3.革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏。六、抗菌肽1.广谱杀菌作用：多数抗菌肽对革兰阳性菌具有较强的杀灭作用，一些抗菌肽对革兰阴性菌也具有杀伤效应。2.广谱抗病毒作用：对DNA或RNA病毒均具有明显的抑制作用。3.抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形态发生改变，或通过