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医学遗传学MedicalGenetics徐德林细胞生物学与遗传学教研室第一节线粒体基因组结构功能与遗传特点掌握：核外遗传、母系遗传、瓶颈效应、阈值效应、同质性、异质性的概念；线粒体基因组结构特征、线粒体基因组遗传特征。了解：线粒体遗传病传递和发病的机理教学大纲要求2.分布在哪里？3.具体结构怎样？1.讨论的主体是谁？4.有什么作用？思路形态结构？分布？讨论主体？线粒体（mitochondrion）外膜内膜外室内室线粒体细胞有氧呼吸和能量供给场所：产生能量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡,即细胞凋亡(apoptosis)。功能因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致ATP合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病(mitochondrialcytopathy)。线粒体病遗传地位：第25号染色体核外遗传掌握extranuclearinheritance，也称细胞质遗传(cytoplasmicinheritance)：在真核生物中，染色体以外的遗传因子所决定的遗传现象。fromDNAScience,2003.一、人的线粒体基因组的结构•双链•环状•闭合•裸露——形态特征掌握1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”重链(H链、外环)：富含鸟嘌呤（G）轻链(L链、内环)：富含胞嘧啶（C）——结构特征编码：13种多肽、22种tRNA2种rRNA除D环区(1122bp)，仅87bp不参与基因组成含37个基因，无内含子——序列特征总长：16,549bp，（一）突变率高•mtDNA比nDNA的突变率高10～20倍。为什么高？•裸露；复制频率高，复制不对称•无DNA损伤修复系统•位于内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤掌握二、线粒体基因组的遗传特点二、线粒体基因组的遗传特点（二）半自主性p69——能够自主复制、转录、翻译，但受nDNA控制•mtDNA不能编码mt功能所需的全部蛋白质•复制、转录、翻译的酶及蛋白因子由nDNA编码•Mt氧化磷酸化系统的组装和维持需nDNA和mtDNA协同作用（三）遗传密码与通用密码不同p70*少数遗传密码与通用密码不同；*线粒体的tRNA兼用性较强。.AUU（四）母系遗传（maternalinheritance）——母亲将mtDNA传给所有子女，但只有女儿可以将mtDNA传给下一代。掌握为什么mtDNA呈现母系遗传？•精子提供的主要是nDNA“瓶颈”效应掌握——卵细胞成熟过程中mtDNA数量剧减的现象卵母细胞10万↓卵细胞2～100个↓胚胎前期细胞1万不完全符合母系遗传（五）同质性和异质性1.同质性(homoplasmy)：——指一个细胞或一种组织的所有mtDNA分子上某一基因相同。表现为：或均为野生型，或均为突变型。掌握2.异质性(heteroplasmy)：——指mtDNA突变导致某种组织或细胞内野生型和突变型mtDNA共存。表现为：•同一个体不同组织•同一组织不同细胞•同一细胞不同mt•同一mt内含有不同mtDNA拷贝掌握2、异质性细胞由于mt复制分离(p71)，两个子细胞中野生型和突变型mtDNA比例会改变；1、野生型mtDNA对突变型有保护和补偿作用，mtDNA突变不会立即产生严重后果；关于异质性3、多次分裂后细胞可达到同质性，即mtDNA的基因型分别向纯合突变型和纯合野生型漂变；4、分裂旺盛的细胞（如造血干细胞）排斥突变野生型同质性细胞*哪些细胞易形成纯合野生型同质性细胞？5、分裂不旺盛的细胞（如肌细胞）突变mtDNA具有复制优势突变型同质性细胞；*哪些细胞易形成纯合突变型同质性细胞？7、细胞是否异常甚至疾病，取决于突变型mtDNA的比例6、异质性细胞的氧化磷酸化缺陷程度与突变型mtDNA所占比例成正比（六）阈值效应掌握阈值：引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA最小数量影响因素：1.不同mtDNA功能区突变，阈值大小不同例：tRNA基因点突变：90%mRNA大片段缺失突变：60%2.不同组织、同一组织不同功能状态阈值不同例：线粒体脑病患者，脑细胞有mtDNA突变，但能维持基本功能需要；癫痫发作时不能满足能量需求，导致脑细胞死亡；3.个体发育阶段不同，阈值不同；原因：随着个体成长，机体对能量需求增加，阈值降低例：肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病20岁：95%60岁：63%4.与细胞核遗传背景有关。重点：线粒体基因组结构特征、线粒体基因组遗传特征、母系遗传、mtDNA、同质性、异质性难点：瓶颈效应、复制分离、同质性、异质性练习题：1.名词解释：mtDNA、同质性、异质性、母系遗传。2.简述人类线粒体DNA的遗传特点。3.为什么说线粒体是一个半自主性细胞器？思考：核基因组突变可能产生类似于线粒体遗传病的表现吗？预习：第二节线粒体基因突变第三节线粒体遗传病敬请各位专家批评指正！