21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(8版)

心血管系统药理药理学教研室蓝星莲第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药目的要求：•掌握：钙通道阻滞药的分类、药理作用、临床应用及主要不良反应；各类钙通道阻滞药的特点及代表药。•熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。•了解：离子通道的分类及作用于离子通道的药物。概述：•钙通道阻滞药(calciumchannelblockers,CCB)•又称钙拮抗药（calciumantagonists）概述：•1967年德国A.Fleckenstein等首次提出钙拮抗药的概念，认为其机制是阻滞或减少Ca2+内流。•实验发现Prenylamine、Verapamil等在降低心缩力时并不影响膜电位（AP）的变化和振幅，其作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细胞脱钙现象，即兴奋-收缩脱偶联（只产生电活动，不能产生机械活动）图21-1细胞内钙浓度的调节(注：①Na+、Ca2+交换；②受体调控的Ca2+通道；③电压依赖性Ca2+通道；④漏通道；⑤、⑥肌浆网Ca2+进出；⑦膜泵；⑧、⑨线粒体Ca2+)VDC⑦肌浆网线粒体心脏工作肌收缩窦房结、房室结（起搏、传导）动静脉（冠状、肺、外周）收缩平滑肌收缩肥大细胞组胺释放腺体分泌释溶酶体酶血小板聚集、收缩、胞排神经细胞递质释放Ca2+钙离子的生理意义钙通道分类•根据激活方式的不同，主要分两类：•电压门控性（依赖性）钙通道•（voltagedependentCa2+channels,VDCs）•受体门控性钙通道•（receptor-operatedCa2+channels，ROCs）•钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显↑•单个钙通道通过的Ca2+：3×106/s电压依赖性钙通道（VDCs）分型•按其生理、药理特性不同分为6个亚型：L、T、N、P、Q、R•心血管系统以L型、T型为主•临床常用的钙拮抗药主要作用于L型表21-1几种电压依赖性钙通道亚型特性亚型存在部位钙电流特性阻滞剂L肌肉，神经作用持续时间长，激活电压高、电导较大维拉帕米，DHPs，Cd2+T心脏，神经作用持续时间短，电导小，激活电压低，且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+N神经作用持续时间短，激活电压高ω-CTX-GVIA，Cd2+P小脑浦氏细胞作用持续时间长，激活电压高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小脑颗粒细胞R神经注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一种蜘蛛毒素钙通道的分子结构•以L型钙通道为例：•由5个亚单位组成：α1、α2、β、γ、δ•α1为功能亚单位，是药物作用的靶单位，有4个重复的结构域(donains):Ⅰ-Ⅳ•每域有6个跨膜α-螺旋片段：•S1－S6，都是疏水性的（S4为亲水性的）δ钙通道阻滞药分类1.选择性钙通道阻滞药•二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平、氨氯地平等•苯并噻氮卓类（BTZs，硫氮卓类、地尔硫卓类）：地尔硫卓（硫氮卓酮）等•苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等2.非选择性钙通道阻滞药•普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、氟桂利嗪等国际药理学会联合会（IUPHAR）按钙通道的亚型分为三类：其中第一类为选择性作用于L型钙通道的药物又分为4亚类按应用的时间先后分类，分为三代：1.第一代:维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛2.第二代:非洛地平尼莫地平尼群地平等特点：具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切3.第三代:普尼地平氨氯地平苄普地平等特点：具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久其他分类（八版无此，了解即可）钙通道阻滞药的特点1.频率依赖性：Ca2+通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强。2.电压依赖性：对Ca2+通道阻滞作用受电压影响，与细胞膜除极程度呈正比，表现为膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。钙通道阻滞药与通道上的受体位点结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量钙通道阻滞药的作用机制•钙通道阻滞药的受点（受体）：(α1亚单位)•DHPs（二氢吡啶类）：结合位点在细胞膜外侧；主要与失活态Ca2+通道结合，无频率依赖性，但有电压依赖性•PAAs（苯烷胺类）、BTZs（苯并噻氮卓类）：结合位点在细胞膜内侧，与激活态或失活态Ca2+通道结合，有频率依赖性旧版：BTZs结合位点细胞膜中近外侧钙通道阻滞药与钙通道的结合方式钙通道阻滞药的作用方式Verapamildiltiazemnifedipine作用方式激活态或失活态激活态或失活态失活态（静息态）频率依赖性有有无(一)对心肌的作用1.负性肌力作用：兴奋收缩脱偶联维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱此外,扩张周围血管→血压↓→反射性兴奋交感神经→心缩力↑,硝苯地平此种作用较突出,在整体情况下常呈正性肌力作用[药理作用]2.负性频率和负性传导作用：（慢反应细胞的0相和4相是由Ca2+内流所致）本类药阻Ca2+内流→传导、自律性、心率↓nifedipine此作用弱，在整体情况下,可因其扩血管作用而反射性心率↑Verapamil负性作用最强，用于治疗阵发性室上性心动过速（二）对平滑肌的作用1.对血管的作用•细胞内钙+钙调蛋白→复合物→激活肌球蛋白轻链激酶→肌球蛋白轻链磷酸化→肌动-肌球蛋白相互作用→血管收缩•钙拮抗药：•阻止Ca2+内流→血管平滑肌松弛→血管舒张→BP↓冠状血管：扩张大输送血管和小阻力血管→冠脉流量及侧枝循环量↑脑血管：尼莫地平、氟桂嗪扩张外周血管，解其痉挛扩血管特点：扩小A、冠状A、脑血管作用较强扩痉挛冠状A.冠状血管A.V.表五种钙拮抗药对心血管作用的比较维拉帕米硝苯地平地尔硫卓尼卡地平尼莫地平负性肌力41*201负性频率51511负性传导50400舒张血管453550-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力2.其他平滑肌的作用松弛支气管平滑肌：作用较明显•减少组胺释放和LTD4合成•减少支气管粘液分泌松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：较大剂量（三）对缺血心肌的保护作用•心肌缺血→心细胞能量代谢障碍，渐趋耗竭→心细胞功能衰退→钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运↑→细胞内钙积储→“钙超负荷”→细胞坏死（图）主要作用机制：•阻抑Ca2+内流,打断缺血心肌细胞内Ca2+超负荷的恶性循环→避免细胞坏死→心肌保护作用•心肌耗氧量↓：心缩力↓、心率↓；扩张阻力血管→心脏后负荷↓•扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供氧（四）抗动脉粥样硬化作用机制：1.减少Ca2+内流→钙超载造成的动脉壁损害↓。2.抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的原癌基因（c-fos）异常表达；还能抑制HMG-CoA还原酶基因的表达；增强生长因子依赖性LDL受体基因的转录等；从而降低胆固醇、抑制平滑肌增殖及基质蛋白合成→动脉壁顺应性↑。3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。4.使细胞内cAMP含量↑→↑溶酶体酶及胆固醇的水解→动脉壁脂质代谢↑→细胞内胆固醇↓。5.抑制BPC聚集。6.减少血管痉挛收缩或舒张血管。（五）其他作用1.抑制BPC聚集；↑RBC的变形能力,↓脆性，↓血粘度2.对肾脏功能的影响：扩入球及出球小A.，在降血压的同时，增加肾血流量；有效降低肾血管阻力，对滤过影响较小，不引起水钠潴留；有排钠利尿作用3.抑制内分泌腺的作用：•较大剂量能抑制多种内分泌激素的分泌：如催产素、加压素、ACTH、促性腺激素、TSH、胰岛素及醛固酮的分泌•抑制交感神经未梢对NA的释放：有微弱的非特异性抗交感作用药物体内过程化构各异，其体内过程既有差异有共性口服吸收较完全，蛋白结合率高，代谢较多F：硝苯地平高，氨氯地平最高，维拉帕米、地尔硫卓低，因其首关消除较强t1/2：较短（4h）氨氯地平较长（35-50h）钙拮抗药的药代动力学参数：(表p.204)[用途](一)高血压：常用硝苯地平和尼群地平可治疗轻、中、重度高血压(二)心绞痛：对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果好.常用硝苯地平维拉帕米、地尔硫卓(三)心律失常：用于快速型心律失常维拉帕米是治疗室上性心动过速的首选药,也可用于房扑、房颤（四）脑血管疾病：氟桂利嗪、尼莫地平•可用于缺血性脑血管疾病,如脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑血栓形成、脑栓塞•也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛（五）其它：•难治性心衰：主选amlodipine•预防AS•雷诺病、肺动脉高压及“支喘”•Verapamil用作肿瘤耐药性的逆转剂可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药的耐药性不良反应其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心肌抑制等作用有关一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘、踝部水肿严重不良反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制1.解除冠脉痉挛和降低血压效良好无抗心律失常作用2.主要用于高血压和心绞痛3.与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用,可增效常用药的特点硝苯地平(Nifedipine，心痛定)拜新同（德国拜耳公司）伲福达（青岛黄海制药有限责任公司）得高宁（德州德药制药有限公司、山东省德州制药厂）欣然（上海现代制药股份有限公司）利焕（南京白敬宇制药厂）别名硝苯地平别名–通用名称：硝苯地平–常用名称：纳菲地苹30、尼非地平、硝本地平、硝苯吡啶硝苯地平(上海爱的发)、硝苯啶、硝基啶、缓释硝苯啶–英语名称：•非地平•Ecodipin•Ecodipine•Jupocardia•N-GITS•Nifedin•Nifedipin•NifedipinACIS•NifedipinSL•Nifedipina•NifedipineSR•Nifedipine-ShanghaiEthypharm•Nifediping•Nifedipin-ratiopharmSL•Nifedipinum•Nifelat•Nificard•nifud•Nifuda•Nipponorganon•ProcardiaOROS•ProcardiaXL•Procardia-GITS•ProcardixS.R.NifedipinSepamit-RSlofedipineXLTriglasUnidipineUnipeneUnipeneXLAdalateAdalatAdalatCRAdalatGitsAdalatGTTSAdalatLAAdalatOROSAdalatXLAdalatXL20Adalat-CCAdapressAddat-CCAdipineAldipinCalclgardRetardChronAdalateLPCoractenCordipinCorinfarBaya1040Darbelan10FenamanFengidinFenigidin–商品名称：•钠欣同•天海力•心痛定•欣乐平•易心通•易心痛•益心平•源孚•源浮•瑞弥平•圣通平•利焕•利心平•弥心平•弥新平•艾克迪平艾克平爱地平拜心通拜心通GITS拜心同拜心痛拜新通拜新同拜新同GTTS得高宁Procardia久保卡迪乐欣平立克宁海得氨氯地平(amlodipine)（阿洛地平，络活喜,氨氯地平,彼洛平，彼迪，万岁）1.舒张冠脉及外周血管，用于轻、中度高血压2.作用缓慢持久，降低血压10%～18%，无反射性心动过速；治疗稳定型心绞痛效果明显3.F.较高（60%～65%），消除t1/2较长，达35～50h，q.d压氏达（苯磺酸氨氯地平片）施慧达（苯磺酸左旋氨氯地平片）•尼卡地平（nicardipine）：较硝苯地平强•尼索地平（nisoldipine）：扩管作用更强•尼莫地平（nimodipine）：选择性扩脑血管，治疗脑血管痉挛收缩及脑供血不足•尼群地平（nitrendipine）：扩管作用强•非洛地平（felodipine）：对冠状血管及外周血管作用明显，持效久，用于心绞痛及高血压1.首关消除高,F.10～30％，p.o比i.v量大10倍才能达到相似的血药浓度2.抑制心脏作用较强,扩冠脉较明显3.用于快速型心律失常，治疗室上性心动过速为首选药、心绞痛4.禁忌症：严重心衰、心源性休克、房室传导阻滞、孕妇.禁与普萘洛尔合用维拉帕米(Verapamil)1.