胆碱受体激动剂

药物化学第九章胆碱受体激动剂(拟胆碱药)和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)中枢神经系统人体神经系统传入神经系统植物神经系统传出神经系统运动神经系统交感神经系统植物神经系统_(自主神经)副交感神经系统传出神经系统运动神经系统交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经递质主要是:乙酰胆碱（acetylcholine,ACh)交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经也称胆碱能神经。乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活性物质，具重要广泛的生理作用。乙酰胆碱的生物合成：CholineacetyltransferaseSerinedecarboxylaseCholineN-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOON+1231.　丝氨酸脱羧酶；　2.　胆碱N-甲基转移酶；　3.　胆碱乙酰基转移酶E胆碱乙酰胆碱丝氨酸ON+HO毒蕈碱Muscarine烟碱NicotineNMuscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。存在两种不同类型的乙酰胆碱受体毒覃碱样胆碱受体（M受体）烟碱样胆碱受体（N受体）能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。分为三类：直接作用于胆碱受体的药物——M受体激动剂和N受体激动剂；抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减少ACh的降解；间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经末梢释放的药物。乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应：心收缩力减弱，心率减慢；气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张；腺体分泌增强。乙酰胆碱与N受体结合时，可产生一定的生理效应能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。M受体拮抗剂临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛N受体拮抗剂N1受体拮抗剂（神经节阻断剂）；降低血压，用于治疗重症高血压N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松弛，用于麻醉辅助药受体分布生理功能激动剂药物拮抗剂药物MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并增加汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜,降低眼内压,治疗青光眼散瞳,平滑肌痉挛所致的内脏绞痛,治疗消化道溃疡M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌乙酰胆碱(ACh)作为一种化学神经递质，在调节自主神经系统功能上起重要作用。但是乙酰胆碱不能成为治疗药物，为什么？ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。Ach化学稳定性差，在水溶液中，在胃肠道和在血液中易被酯酶水解，失去活性。所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发的合成药物。第一节M胆碱受体激动剂(拟胆碱药CholinergicAgents）胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂完全拟胆碱药M胆碱受体激动剂N胆碱受体激动剂可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂一、乙酰胆碱的结构修饰H3CON(CH3)3OON+O季胺盐乙酰氧基乙撑基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：“五原子规则”:即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解----若增加位阻，水解减慢,活性增加，氯贝胆碱BethanecholChlorideH2NON(CH3)3OCH3氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低CH3OON+(CH3)3N+(CH3)3P+(CH3)3As+(CH3)3S+(CH3)21、季胺基部分的修饰被、、、取代——活性降低说明：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。Se+(CH3)22、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活性显著降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。既主链为H-C-C-O-C-C-N时M样作用最好。H-C-C-O-C-C-N中有取代时，若甲基取代在α位H-C-C-O-C-C-NCH3整体活性下降，但N样作用大于M样作用.H-C-C-O-C-C-N若甲基取代在β位，则M样作用等同CH3ACh，但N样作用大大减弱，选择性为M受体激动剂如：氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer对胆碱受体的亲和力比（R)-(-)-isomer大240倍。对乙酰氧基部分的修饰1）应符合5原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性下降。2）若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱活性。3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。具M样和N样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青光眼。H2NOON+(CH3)3氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）＞R（-）氯贝胆碱（BethanecholChloride）OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH3H2NON(CH3)3OCH32.合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响COCl2NH3N(CH3)3性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有轻微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1：10），几乎不溶于氯仿和乙醚。化学稳定性:0.5%水溶液pH为5.5-6.5。其水溶液于120℃。代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠道中吸收慢。临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃肠道和膀胱功能异常。毛果芸香碱(pilocarpine)Pilocarpine芸香科植物毛果芸香(pilocarpusjaborandi)叶子中分离出的生物碱。别名：匹鲁卡品化学名:(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基）-2-（3H)-呋喃酮体内的活性形式：季铵阳离子。OOH3CNNCH3硝酸毛果云香碱性质：1．两个手性碳原子，3S－cis2．酯键：水解和差向异构，失活NNCH3OHHCH3O.HNO3**用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerizationOOH3CNNH3CORR`二、选择性作用于M受体亚型的激动剂M受体有5种亚型，分布于不同的组织中，药理活性有差异，其选择性激动剂临床治疗作用不同。是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。–开发治疗AD症；–开发治疗其他认知障碍疾病药物。•M1受体激动作用，M2、M4受体拮抗作用M受体亚型的选择性激动剂槟榔碱ArecolineNCH3OCH3OH3CON(CH3)3ONNSNO呫诺美林Xanomeline第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)能抑制AChE，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高、增强,并延长乙酰胆碱的作用，是一类间接的拟胆碱药。一、乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理AChE的3个活性点位：1、酯解部位；2、阴离子部位；3、疏水性区域。1含Ser、His，能与ACh的羰基碳原子结合；2含Glu，有羧基，能和ACh的季铵阳离子结合；3含Trp或Tyr，ACh的季铵阳离子基团可能与芳香氨基酸残基的π电子作用结合。乙酰胆碱酯酶抑制剂离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点乙酰胆碱的水解:Glu327,His440,Ser200构成催化三连体,催化底物ACh的水解。His440的咪唑环上H质子与ACh的羰基氧形成氢键；Ser200的-OH进攻ACh的羰基碳，形成过渡态，不稳定，分解为胆碱和乙酰化酶，乙酰化酶迅速水解，重新生成AChE和乙酸AChESerOHN+OHOOSerAChEN+OON+OHOSerAChEO++AChESerOH+OOHAB水解反应酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂上述反应中，如果AChE被一些比羧酸酯更稳定的酰化基团，如氨基甲酰基酰化或生成磷酸酯，酶将保持较长时间的失活，利用这一原理设计并发现了可逆性和不可逆性的AChEI。可逆性AChEI:酰化的AChE可水解复活不可逆性AChEI:酰化的AChE水解非常缓慢，造成AChE全部抑制，导致体内ACh浓度异常增高，引起支气管收缩，呼吸抑制，最终导致死亡。不可逆性AChEI多做杀虫剂和战争毒气（如有机磷农药和芥子气）二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱（Physostigmine）,别名依色林最早发现并用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，从西非出产的豆科植物Physostigmaveneosum的种子毒扁豆中提取的生物碱。化学结构属氨基甲酸芳酯类,不具季铵阳离子，脂溶性好。Physostigmine的性质不稳定：临床用于治疗青光眼，近年来也用于治疗抗胆碱药阿托品及三环类抗抑郁药过量中毒的解救。依色林红溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵性质：1肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量NONOCH3CH3H3CCH3H3C+.BrHON+CN+ONO+AChE-Ser-OH+H2OAChE-Ser-OH+.Br-.Br-SerOONAChEOHONNeostigmineBromide释放速度慢，延长并增强乙酰胆碱的作用乙酰胆碱酯酶2.酯：碱水解再碱性溶液中不稳定,其NaOH水溶液加热水解生成间二甲氨基酚钠盐,加入重氮苯磺酸试液生成红色的偶氮化合物.NeostigmineBromide的合成用途：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂1.口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等2.副作用可用于阿托品对抗氢溴酸加兰他敏1、胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。2、治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受3、临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹，老年痴呆症OHOHH3CONCH3.HBr石蒜科植物石蒜中提取的生物碱石杉碱甲可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。HNH3CNH2O自中草药千层塔中分离多萘培齐NOCH3CH3OO乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症三、不可逆性AChEI有机磷酸酯类衍生物AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO老化老化治疗青光眼：异氟林:isoflurphate，依可碘酯echothiophateiodide杀虫剂：硫磷parathion，以及脱硫生成的对硝苯磷脂paraoxone化学战剂：沙林sarin、塔朋tabun、索曼somanAchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIPralidoximeiodide碘解磷定Pralidoximechloride氯解磷定四、乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱的结构？H3CON(CH3)3O季胺盐乙酰氧基乙撑基桥亚乙基桥：结构中可分几部分，各部分对活性的贡献怎样？带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。主链长度影响活性，5个原子活性最