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利尿剂的临床应用利尿药概述定义：指作用于肾脏，能促进Na+、Cl-等电解质和水的排泄，使尿量增加的药物。简介：早期利尿药：茶碱、柯柯碱、高渗糖，效果差有机汞制剂：撒利汞、汞罗茶碱等，毒性大噻嗪类利尿药(50年代)和髓利尿药(60年代)留钾利尿药Etal………………利尿药种类高效(袢利尿药)中效噻嗪类类噻嗪类利尿药：呋噻米(速尿)布美他尼(丁苯氧酸)依他尼酸(利尿酸)｛｛氢氯噻嗪(双氢克尿噻)氢氟噻嗪，苄氟噻嗪环戊噻嗪(利钠素)｛氯噻酮、吲达帕胺(寿比山)低效（保钾利尿药）碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺渗透性利尿药(脱水药)：苷露醇,山梨醇,葡萄糖｛螺内酯(安体舒通)氨苯蝶啶及阿米洛利(氨氯吡咪)（一）袢利尿药代表药：呋塞米（furosemide）（速尿，呋喃苯胺酸），依他尼酸(etacrynicacid)，布美他尼(bumetanide)高效利尿药药理作用利尿作用：于髓袢升枝粗段，特异性与Cl-竞争Na+-K+-2Cl-协同转运载体的Cl-结合部位，抑制Na+、Cl-重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量近等渗溶液。扩张血管：扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量；扩张小静脉，降低心衰时左室充盈压，减轻肺淤血(利尿作用出现之前)。体内过程口服30分钟，静注5分钟起效，维持6~8h。原形经近曲小管分泌排泄和胆汁排出。反复给药不易蓄积。高效利尿药的临床应用急性肺水肿和脑水肿：高效利尿药＋甘露醇其它严重水肿：心、肝、肾性水肿急慢性肾衰竭：冲洗肾小管，但不延缓肾衰进程。高钙血症：高效利尿药＋生理盐水。加速毒物排泄：长效巴比妥类等，配合输液。高效利尿药不良反应水电解质紊乱：低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症，可致肝昏迷。耳毒性：剂量依赖性，眩晕、耳鸣、听力减退，暂时性耳聋甚至永久性耳聋（依他尼酸）。高尿酸血症：近曲小管再吸收增多和与利尿药分泌途径竞争，可至痛风（发生率低）。其它：胃肠道症状、血细胞减少，过敏等。药物相互作用竞争近曲小管有机酸分泌途径：头孢菌素类、吲哚美辛、丙磺舒、阿斯匹林（合用时增加毒性，降低利尿）。耳毒性增强：氨基苷类及第一、二代头孢菌素类。低血钾：肾上腺皮质激素（增加肾小管泌K＋）竞争血浆蛋白：华法林、氯贝丁酯。常用强效利尿药作用比较特点呋塞米依他尼酸布美他尼利尿强度10.740扩管作用明显明显不明显耳毒性中高低糖耐量影响较大较小较小（二）噻嗪类及类噻嗪类常用药：噻嗪类:氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)类噻嗪类（含磺胺结构）:氯酞酮(chlortalidone)、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、奎乙宗(quinithazone)噻嗪类利尿药药理作用利尿作用：竞争Cl-结合部位，抑制远曲小管近端Na+-Cl-转运载体，减少Na+、Cl-重吸收而利尿。抗利尿作用：降压作用：PDE噻嗪类①cAMP5’-AMP↑↓远曲小管水通透性↑②NaCl排出↑→血浆渗透压↓→口渴减轻，饮水↓加压素噻嗪类利尿药不良反应电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症。高尿酸血症：（痛风者慎用）代谢变化：高血糖（糖耐量降低）、高血脂。过敏反应：与磺胺药有交叉过敏反应。（三）保钾利尿药代表药：螺内酯(spironolactone)氨苯蝶啶(triamterene)，阿米洛利（amiloride,氨氯吡咪）保钾利尿药药理作用作用于远曲小管后部和集合管保钾排钠：螺内酯：竞争醛固酮→Na+-K+交换↓。氨苯蝶啶、氨氯吡咪：抑制Na+通道→Na+再吸收↓→管腔负电位↓→K+分泌↓。保钾利尿药临床应用水肿：与低钾有关的（肝性水肿、排钾利尿药）慢性心衰：螺内酯（四）碳酸酐酶抑制药代表药：乙酰唑胺(acetazoamide)，又叫醋唑磺胺(diamox)乙酰唑胺临床应用青光眼急性高山病其它：碱化尿液、代谢性碱中毒等不良反应：(磺胺类似物)过敏反应其它毒性：代谢性酸中毒、尿结石等（五）渗透性利尿药常用药：20%甘露醇（mannitol）25%山梨醇（sorbitol）50%葡萄糖（glucose）渗透生利尿药特点静注后不易透过毛细血管进入组织；易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收；在体内不被代谢。甘露醇药理作用脱水作用：提高血浆渗透压，组织脱水。利尿作用：增加血容量和肾小球滤过率减少NaCl再吸收，降低髓质渗透压，水再吸收↓扩张肾血管，增加髓质血流量，降低髓质渗透压。甘露醇临床应用脑水肿、青光眼急性肾功衰（尤其是预防）心力衰竭利尿剂要点小剂量开始，渐增量至体重减轻0.5-1Kg/d，长期小剂量维持以维持干体重为目的体重变化监测利尿效果，调整剂量心力衰竭利尿剂选择慎用利尿剂的心力衰竭舒张功能障碍的心力衰竭有些舒张功能障碍的心衰患者，对前负荷减少比较敏感，可导致低血压、肾前性氮质血症慎用利尿剂的心力衰竭肺心病心力衰竭原则：缓慢、小剂量、联合、交替治疗：抗感染，解痉平喘，氧疗仅在严重全身水肿，并发急性肺水肿时短期静脉使用强效快速利尿剂，症状改善即停药慎用利尿剂的心力衰竭大量心包积液静脉压升高有利于代偿性提高左心室排血量，过度利尿降低静脉压，不利于左心室排血慎用利尿剂的心力衰竭单纯右心衰无肺淤血慎用利尿，适量提高输液量提高静脉压以助于提高左心室排血量慎用利尿剂的心力衰竭肥厚性心肌病小剂量慎重利尿，有助于减轻肺淤血；避免过度利尿，恶化左室流出道压力阶差慎用利尿剂的心力衰竭急性心肌梗死泵衰竭血压正常时，宜依次使用扩血管（可改善心肌灌注），利尿，强心治疗利尿剂使用特点根据病情选择利尿剂使用特点严密监测，随时调整有效指标呼吸困难减轻、水肿减轻、肺部啰音减少、肝脏回缩、体重下降、颈静脉怒张减轻、奔马律消失等利尿过度尿量明显增加、虚弱无力、血压下降、直立性头晕、脉压下降、静脉充盈不足、四肢末梢温度低利尿剂使用特点间断用药，提高疗效，减轻副作用配合其他治疗限盐、休息合并心衰，同时强心、扩血管肝硬化、低蛋白输注白蛋白长期利尿继RAAS兴奋，加ACEI/ARB利尿剂抵抗定义在减轻水肿的治疗目标未达到之前，利尿剂的作用减弱或消失。在严重心衰，长期使用利尿剂患者中较常见。利尿剂抵抗原因利尿剂药效学、药代动力学发生改变襻利尿剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值，任何导致小管液中利尿剂浓度降低的因素均会导致利尿作用减弱利尿剂抵抗原因胃肠道淤血严重心衰患者，肠道淤血和水肿影响利尿剂的分布和吸收，到达肾小管药物减少，达峰时间延长，导致利尿作用减弱利尿剂抵抗原因肾功能不全1.肾小管分泌利尿剂的作用减弱2.内源性有机阴离子聚集，与利尿剂竞争有机阴离子转运体3.对中到重度肾功能不全患者利尿效果减弱，需更高的起始剂量利尿剂抵抗原因肾血流减少心衰时，体循环血容量不足，激活交感神经系统和RAAS系统，导致肾动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌利尿剂抵抗原因钠盐未严格限制重吸收的钠离子增多，利尿剂作用见减低利尿剂抵抗原因远端肾小管上皮细胞增生（机制待研究）1.研究：持续泵如速尿导致大鼠远曲小管和集合管上皮细胞和线粒体体积增大，远端小管主细胞增生，转运钠离子能力增强2.襻利尿剂长时间使用，可能导致远曲小管上皮细胞增生，重吸收钠离子能力增强利尿剂抵抗原因神经体液因素1.心衰时交感神经系统活性增强，直接促进肾小管对钠水的重吸收2.RAAS系统激活导致醛固酮水平升高，直接促进钠水储留利尿剂抵抗原因低钠血症心衰患者因利尿剂使用过度使钠排泄过多或RAAS激活，导致渴觉增强、饮水过多，发生低钠血症，肾小球滤过的钠离子减少，髓襻的钠离子浓度减低，从而导致利尿效果减低利尿剂抵抗的处理严格限钠轻度水肿，2-3g/d中重度水肿，＜2g/d利尿剂抵抗的处理中重度肾功能不全，严重胃肠道淤血通过连续向肾单位输注襻利尿剂，避免其血药浓度降低时发生再吸收反弹用静脉注射或持续静脉滴注，如呋塞米40mg静脉滴注，继以持续静脉滴注10-40mg/h利尿剂抵抗的处理不同作用部位、作用时间的利尿剂联合使用发生抵抗时，可增加剂量、增加次数或2种以上利尿剂联合使用（襻利尿剂+噻嗪类利尿剂；当体内醛固酮水平升高时，呋塞米+螺内酯）注：上述联合较适用于使用足量襻利尿剂无效患者（足量襻利尿剂指160-320mg/d）利尿剂抵抗的处理连用增加肾血流药物对动脉血流量减少患者，短期运用小剂量多巴胺（＜3ug/kg.min），小剂量多巴胺作用机制是扩张肾动脉，增加血流量和肾小球率过滤，增加尿量利尿剂抵抗的处理其他血液滤过或血液透析纠正低蛋白血症，严格限水停用相关药物，如NASID,青霉素纠正酸碱平衡紊乱激素使用后，利尿效果更好（临床经验）etl………………..