白蛋白--过去、现状和未来

白蛋白ALBUMIN---过去、现在和未来内容白蛋白的定义、来源白蛋白的生理作用和药理作用白蛋白的临床适应症及不良反应白蛋白充满争议的十年白蛋白在国内临床目前使用的误区白蛋白科学合理的使用白蛋白的制造方法、制剂类型总结白蛋白的定义白蛋白的定义白蛋白广泛存在于生物体细胞或体液中的一类单纯蛋白质的总称。由肝实质细胞合成，在血浆中的半衰期为15-19天，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40%-60%。白蛋白的分子结构白蛋白的分子结构已于1975年阐明，为含585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66458，分子中含17个二硫键，不含有糖的组分。在体液pH7.4的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有200个以上负电荷。它是血浆中很主要的载体，许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输。这些物质包括胆红素、长链脂肪酸（每分子可以结合4-6个分子）、胆汁酸盐、前列腺素、类固醇激素、金属离子（如Cu2+、Ni2+、Ca2+）药物（如阿司匹林、青霉素等）。白蛋白在体内的代谢白蛋白（albumin,Alb）合成率虽然受食物中蛋白质含量的影响，但主要受血浆中白蛋白水平调节，在肝细胞中没有储存，在所有细胞外液中都含有微量的白蛋白。关于白蛋白在肾小球中的滤过情况，一般认为在正常情况下其量甚微，约为血浆中白蛋白的0.04%，按此计算每天从肾小球滤过液中排出的白蛋白即可达3.6g，为终尿中蛋白质排出量的30-40倍，可见滤过液中多数白蛋白是可被肾小管重新吸收的。有实验证实白蛋白在近曲小管中吸收，在小管细胞中被溶酶体中的水解酶降解为小分子片段而进入血循环。白蛋白可以在不同组织中被细胞内吞而摄取，其氨基酸可被用为组织修补。白蛋白的来源白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，占血浆总量的50-60%，t1/2为18-20d。肝脏是人类血浆白蛋白的主要合成场所。一般情况下分解和合成保持平衡。外源性输注的白蛋白2h后约10%进入血管外的组织间隙，20天达平衡。临床人血白蛋白是天然血液制品。低蛋白血症的患者输注白蛋白可提高血清白蛋白水平。白蛋白有584个氨基酸，其中谷、天门冬、赖、精氨酸较多，而人所必须的氨基酸如色氨酸和异亮氨酸缺乏，比例不均衡。白蛋白输入人体分解后重新合成白蛋白的利用率很低，反而促进自身蛋白质的分解，所以白蛋白并不适合作为营养蛋白。并且人体仅能利用降解的氨基酸，当日输注的白蛋白不能发挥营养作用，而t1/2为20天，故外源性的白蛋白不能及时迅速发挥作用。白蛋白的生理和药理功能白蛋白的生理药理功能①维持人体血管内的胶体渗透压（COP）②扩容③结合胆红素、游离脂肪酸、阴离子、阳离子、活性物质和有毒物质，还可清除自由基白蛋白的生理药理功能维持人体血管内的胶体渗透压（COP）白蛋白占全部血浆的50%以上,且白蛋白分子较小有效渗透颗粒多,因此是维持渗透压的主要因素。人体COP靠白蛋白，约占80%的作用。当肝硬化和肾病时，可致低蛋白血症、水肿，外源性白蛋白可提高患者的生存率。白蛋白的生理药理功能扩容对各种原因所致低血容量患者（手术失血、创伤等或感染）输注白蛋白后可使3.5倍体积的水分吸收入血液循环，白蛋白是一种极好的血容量扩张剂。白蛋白的生理药理功能结合胆红素、游离脂肪酸、阴离子、阳离子、活性物质和有毒物质，还可清除自由基具有活性的激素或药物当与白蛋白结合时，可以不表现其活性，而视为其储存形式，由于这种结合的可逆性和处于动态平衡，因此在调节这些激素和药物的代谢上，具有重要意义。白蛋白能与许多物质可逆性结合,能运输许多性能不同的物质并能结合有毒物质,运输至解毒器官,然后排出体外。低蛋白血症、外科手术、创伤、急性胰腺炎患者、ICU患者等低蛋白血症患者。可因血清白蛋白下降而死亡率增加，当白蛋白低于25g/L的危重患者，并发症发生率提高4倍、病死率升高6倍，但研究中发现用与不用白蛋白两组的结果一致。表明危重患者使用白蛋白会造成生存率降低。结果说明，除低蛋白血症外，白蛋白并不是抢救危重患者的救命稻草，反而增加患者的负担。白蛋白的临床适用症白蛋白的临床适应症1.烧伤性，创伤性失血性休克2.低蛋白血症3.新生儿高胆红素血症4.脑水肿及损伤引起的颅压升高，肝硬化、肝功能严重受损及肾病引起的水肿白蛋白的不良反应过敏样反应、热源样反应、精神障碍、肾功能损害、喉头水肿、心率失常、消化道出血、急性溶血、腮腺肿大以及其他不良反应。白蛋白：充满争议的10年大量临床观察数据，绝大多数临床医师看到检验结果回报，提示自己的患者有低蛋白血症时，最直接的线性思维就是补充白蛋白。缺什么补什么，这似乎是天经地义的事情。但是，我们的努力真的有效吗？1990年Foley等首先对此提出了质疑：尽管多数研究表明危重病患者的病死率与白蛋白水平呈现明显的负相关关系，但它是危重病的结果，还是危重的原因，抑或是因果交织？是否就意味着补充白蛋白能够改变患者的危境？随后的一系列研究似乎打碎了人们的梦想。争论由此开始并持续至今。白蛋白---充满争议的十年纷争中的选择：Foley等[15]将40例低白蛋白血症（25g/L）的重症患者随机分为两组。在常规治疗之外，治疗组给予25%白蛋白并保持血清白蛋白25g/L，而对照组则仅予以常规治疗。结果提示：无论是病死率、住院日、ICU停留日还是机械通气时间，两组患者均无明显差异。但是大量使用白蛋白的昂贵价格却不能带来相应的成本/效益比。有一些病理生理证据似乎支持这个结论：既往在低血容量休克时,人们更倾向于给白蛋白溶液而不是晶体溶液,其理由是白蛋白可能增加从组织间隙的重吸收,因而使液体在血管中存留得更久些。但是,近年来毛细血管静脉端重吸收液体的假说受到质疑。毛细血管壁通透综合症在某些少数情况下,例如低血容量休克时,可发生短暂的少量液体重吸收(自体输血)；但在多数疾病状态下，例如严重烧伤和脓毒症,由于直接细胞损伤或受到炎性介质的影响,毛细血管壁的通透性大大增加,大量液体和蛋白质一起被滤出并且进入到组织间隙,与淋巴回流量不相匹配。由于组织损伤使组织间隙的静水压下降,导致滤出率进一步增加。传统的做法是给这些患者用胶体液,例如白蛋白,试图维持血管内容量。但是,由于血管通透性增加,比起具有正常通透性的健康状态,白蛋白溶液保持血浆容量的效果大大降低。当蛋白丢失和血管漏出的液体超过淋巴从组织间隙引流的液体时,危及生命的肺水肿就发生了。白蛋白---充满争议的十年1998年:白蛋白引发死亡危险增加1998年7月Cochrane协作网创伤协作组做了输注白蛋白对危重症患者死亡率影响的研究并在BMJ上发表了题为危重患者接受人体白蛋白:随机对照研究的系统评价“Meta-anaysis:theefficacyofAlbumin（BrMedJ317:235-240,1998）”文章。1，没有证据证明白蛋白可以降低低血容量、烧伤和低蛋白血症患者的死亡率；2，强烈暗示给危重病人使用白蛋白可能会增加死亡率”；3，多位评论员置疑白蛋白的输注；4，甚至有评论建议放弃白蛋白的使用，除非用于临床研究；5，文章发表后在英国国内和国际引起强烈的反响,同时也催生更多进一步研究.这篇文章通过循证医学的方法研究得出这样的结论:然而，另一项荟萃分析却显示相反结果：一项荟萃分析(55个试验，3504例患者)却认为使用白蛋白复苏没有导致一般患者死亡危险的增加.白蛋白---充满争议的十年2001年:白蛋白与死亡危险降低相关美国红十字会支持的另一个基于RCT的系统评价在AnnInternMed上发表。研究指出:白蛋白治疗并不增加死亡风险并且与死亡危险降低有关.白蛋白更多的研究2004年发表了具有划时代意义的“白蛋白和生理盐水在容量复苏中的比较研究（SAFE）”，它触及到了重症监护治疗中最基本也是最具争议的问题。这项主要在澳大利亚和新西兰完成的前瞻性、多中心、随机、双盲试验包括16个ICU的6997例患者。在为期28天的时间里，3500例患者接受生理盐水治疗，3497例患者接受4%白蛋白治疗，两组患者的基本背景相似。研究结果显示在白蛋白组与盐水组的病死率没有差别；在两组中有新出现的单个器官和多器官衰竭的患者数是相似的；两组ICU住院时间没有显著差异；机械通气时间相近；肾脏替代治疗时间方面的比较也没有显著差异。〖JP2〗根据不同基础病症亚组进一步观察提示，在生理盐水组创伤患者似乎病死率稍低，而在严重感染患者中则倾向于白蛋白组有较低的病死率。但由于各组的病例数较少，尚不能作出结论。白蛋白：医师的迷茫在继续…尽管现有的临床研究结果在白蛋白安全性问题上相互矛盾，但至少从现有的大规模临床试验SAFE和SOAP结果看，在全部危重病患者群体中，使用白蛋白的益处有限。在亚组分层研究中，似乎提示对创伤患者使用白蛋白没有益处；对脓毒症患者使用白蛋白可能有益，但这又与北美共识会议(NorthAmericanconsensusconference)达成的一致意见即“对脓毒症休克的治疗不应使用白蛋白”相矛盾，使临床医师们再医学研究是不断进步的：但是，历史往往有其重复性，1990年以前，许多临床医师并不相信那些显示在心肌梗死后预防性使用抗心律失常药物会增加病死率的结论,直到这个事实被中国的急性卒中试验(CAST)肯定。近10年过去了，在美国,由于观念更新而摒弃使用这些药物所避免过早死亡的患者人数超过越南战争中死亡的美国士兵人数[27]。平息争论最好的方式就是用像CAST一样设计充分有力的对照试验来解答是否纠正低蛋白血症是有益的问题,并提出补充疗法的真正合理机制。白蛋白的应用现状我国医院符合美国UHC人血白蛋白适应症标准的人数及百分比1疾病种类调查的病人数符合标准的人数符合标准的百分比(%)休克42930.7肝切除42181.9心脏手术42181.9新生儿高胆红素血症41751.2肝硬化412409.7肾病症候群415225.3总计8620.8与美国UHC的适应症标准相比，我国医院符合标准的比例仅为20％左右，之所以出现较大比例的不合理用药现象是因为目前临床白蛋白多用于病情危重或营养不良的病人。中国药学杂志2005年7月第40卷第l3期白蛋白国内目前临床使用的误区白蛋白：是营养制剂吗？白蛋白的扩容作用－肯定血浆白蛋白水平－反映机体营养状态那么，白蛋白是营养制剂吗？国内白蛋白的应用极不恰当：术后病人：白蛋白20gqd3d！！我们医生和病人错误地认为：白蛋白可促进伤口愈合！现代医学对伤口愈合的认识白蛋白可纠正低蛋白血症，可维持胶渗压，但不可能纠正营养不良，不是伤口愈合的关键成分。参与创伤修复的主要因素是：1，细胞（PMN、巨噬细胞、淋巴细胞等）；2，生长因子（IGF-1、TGF-等）；3，纤维连接蛋白；4，胶原合成，瘢痕形成。影响伤口愈合的因素全身营养状态精湛的手术技巧无张力缝合（吻合）良好的微循环充分的组织氧供我们的结论：血浆白蛋白水平并不是伤口愈合的影响因素。关于白蛋白的新信息－来自德国外科教授直肠癌的治疗现状及围手术期的容量治疗（H.J.Buhr，2005.3.，上海）Buhr教授：德国柏林大学医院胃肠外科教授“InternationalJofcolorectaldisease”杂志主编白蛋白并不是伤口愈合的影响因素限制性输血使得心肌梗死、肺水肿发生率降低术后存在毛细血管渗漏综合征，白蛋白的效能难以发挥；输入白蛋白－分子量小，渗漏至组织间隙，水肿加重在德国，临床上，已基本不用白蛋白，甚至不测血白蛋白水平。为什么白蛋白不宜作为营养制剂?白蛋白作为氮源合成蛋白质的速度较慢:白蛋白的半衰期长达16-21天,其输入人体后需要经过一段时间分解为游离的氨基酸后,才能合成机体自身需要的蛋白质。正常情况下，白蛋白的合成和降解呈稳态过程，输注外源性白蛋白后2h，约有10%的白蛋白开始进人血管外组织间隙，约20d后达到平衡。临床使用的人血白蛋白是一种天然的血液制品。.为什么白蛋白不宜作为营养制剂?白蛋白作为氮源