镇痛药

第十四章镇痛药Analgesics掌握吗啡、哌替啶、的药理作用、临床应用和不良反应急性中毒、禁忌症。了解吗啡类药物的作用机制。了解其它镇痛药（可待因、芬太尼、安那度、美沙酮、二氢埃托啡）的作用特点和用途及滥用镇痛药的危害性。疼痛概述分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）疼痛：多种原因所致、使患者感受痛苦的一种症状病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义具有缓解疼痛作用的药物分类镇痛药：作用于CNS，选择性地消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的不愉快情绪;其中大部分为麻醉性（成瘾性）镇痛药•阿片生物碱类（吗啡）•人工合成镇痛药（度冷丁等）•具有镇痛作用的其他药解热抗炎镇痛药（阿司匹林等）概述镇痛药（analgesics）是一类作用于CNS缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的急、慢性疼痛。最早使用的镇痛药是来自于罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片（opium）。与解热镇痛药相比，长期使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药物滥用（drugabuse）及停药戒断症状（withdrawalsigns）。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics）。因目前临床应用的镇痛药主要涉及阿片类镇痛系统，故也称为阿片类镇痛药（opioidanalgesics）。第1节阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）是罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱,分为：☆菲类(吗啡、可待因等)☆异喹啉类（罂粟碱等）吗啡morphine[药理作用]一、中枢神经系统1．镇痛特点：强大，对各种疼痛有效，特别对慢性钝痛效好。在镇痛的同时，意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响2．镇静及欣快感“痛而不苦”3．镇咳抑制咳嗽中枢，镇咳强大（成瘾，少用）4．抑制呼吸治疗量即可抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，降低呼吸中枢对血液CO2敏感性。5．催吐作用脑干极后区，可被纳络酮对抗。6．缩瞳中毒时瞳孔针尖样大小，与中脑盖前核有关。二、心血管系统：◇扩张血管，引起体位性低血压△促进组胺释放△抑制血管运动中枢◇扩张脑血管，引起颅内高压△抑制呼吸，体内CO2蓄积△脑血流量增加三、平滑肌兴奋作用◇胃肠道：张力↑，蠕动↓，引起便秘；◇胆道：收缩（Oddi氏括约肌），引起胆绞痛；◇支气管：平滑肌痉挛，支气管哮喘禁用；◇膀胱：括约肌张力↑，引起尿潴留；◇子宫：抑制子宫收缩，延长产程。镇痛机制：吗啡特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿片样物质，激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。含脑啡肽的神经元与疼痛疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质acidacid70年代证实中枢存在阿片受体，后随研究的深入发现不同脑区存在阿片受体不同亚型（μ、κ、δ等），其效应不同。内源性活性物质：脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽，亮氨酸脑啡肽）内啡肽（β内啡肽，强啡肽）阿片受体与内源性活性物质在体内构成“抗痛系统”或“抗伤害系统”。镇痛部位：脊髓胶质区，丘脑内侧第三脑室、第四脑室导水管周围灰质阿片受体与镇痛有关。我国学者邹刚教授60年首次证实第三脑室镇痛部位。临床应用1.镇痛Morphine可用于由各种原因引起的疼痛，特别是用于其他镇痛药无效的疼痛。＊急性锐痛：严重创伤，烧伤，战伤＊血压正常的心梗引起的心绞痛＊内脏绞痛，须与解痉药阿托品合用2心源性哮喘与强心苷、氨茶碱合用；机制：抑制呼吸中枢，缓解短促的呼吸扩张外周血管中枢镇静3止泻阿片酊或复方樟脑酊。体内过程☆口服给药，首关消除，生物利用度低；☆皮下或肌内注射吸收好；☆可透过胎盘；☆少量进入脑内☆肝脏代谢，肾脏排出。不良反应☆治疗剂量下：恶心、呕吐、便秘、胆绞痛；眩晕、嗜睡、呼吸抑制；☆耐受性及依赖性：◇身体依赖性和精神依赖性◇成瘾机制◇戒断症状◇成瘾的治疗：停药；美沙酮和二氢埃托啡序贯交替使用长期使用morphine等阿片类镇痛药物易产生耐受性和依赖性。前者表现为morphine使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。其原因可能与血脑屏障中一种P-糖蛋白表达增加、使morphine更难通过血脑屏障以及孤啡肽生成的增加对抗了阿片类药物的作用有关。后者表现为躯体依赖性（physicaldependence），停药后出现戒断症状（withdrawalsyndrome），甚至意识丧失，患者出现病态人格，有明显强迫性觅药行为，即出现成瘾性。认为与神经组织对吗啡产生适应性有关。一旦停用吗啡，阿片受体既无吗啡占领，又无阿片肽（长期应用反馈抑制，内源性阿片肽减少）结合戒断症状产生（流涕、哈欠、惊厥、BP↑、大小便失禁等）。☆急性中毒中毒表现昏迷、瞳孔针尖样、呼吸高度抑制、血压↓、休克。急救人工呼吸、给氧、纳洛酮。（死因：呼吸麻痹）禁忌症分娩及哺乳期妇女支气管哮喘肺心病颅内压升高肝功能严重损害的病人可待因CodeineCodeine为morphine第3位酚羟基的甲基取代物脂溶性高于morphine，更易进入中枢经肝脏代谢，约10%脱甲基形成morphine而发挥镇痛作用镇痛作用约为morphine的1/101/12，但镇咳作用为morphine的1/4药理作用与morphine相似，但较弱对呼吸中枢抑制较轻无明显的镇静作用临床用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳。无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快感及成瘾性发生率也低于morphine。第二节人工合成的阿片类镇痛药哌替啶pethidine(度冷丁dolantin、麦啶meperidine)药理作用CNS◇镇痛（为吗啡的1/10）、镇静、欣快感、呼吸抑制（弱）、恶心呕吐，成瘾性弱于吗啡；◇无明显镇咳作用平滑肌中度提高胃肠平滑肌及括约肌张力，可引起胆绞痛，但不引起便密；可引起尿潴留；对子宫无明显影响，不延长产程；大剂量引起支气管收缩。心血管作用同吗啡。临床应用镇痛代替吗啡用于各种剧痛（限于其成瘾性）；用于治疗胆绞痛和肾绞痛时需加用阿托品麻醉前给药人工冬眠心源性哮喘不良反应☆恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、呼吸抑制、体位性低血压、成瘾性、急性中毒。☆禁忌症与吗啡同。阿法罗定alphaprodine又名安那度anadol短效镇痛药，5min起效，持续2h芬太尼fentanyl强于吗啡100倍，用于各种剧痛，成瘾性小美沙酮methadone药效与吗啡相当，口服同样有效，成瘾性发生慢，戒断症状轻，且易治疗喷他佐辛pentazocine(镇痛新)激动κ、σ受体，拮抗μ受体，成瘾性很小(属非麻醉药品），用于各种慢性剧痛。二氢埃托啡dihydroetorphine强于吗啡12000倍，成瘾性较吗啡轻其他镇痛药☆曲马朵tramadol强度与喷他佐辛相似，治疗量不抑制呼吸，亦不影响心血管功能，不产生便秘等副作用☆布桂嗪bucinnazine又名强痛定fortanodyn,镇痛作用为吗啡的1/3，多用于神经痛、炎症性痛、外伤痛、痛经、癌疼痛等，可成瘾。☆延胡索乙素及罗通定治疗内科性疼痛，分娩疼痛，以及疼痛引起的失眠等。阿片受体拮抗剂☆纳洛酮naloxone☆纳曲酮naltrexone生理情况下，这些拮抗药常用剂量作用于阿片受体不会引起效应，能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。癌痛镇痛三阶梯疗法世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。轻度疼痛解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）中度疼痛弱阿片类（可待因、曲马朵等）重度疼痛强阿片类（吗啡、二氢埃托啡、度冷丁等）Narcotics(opiates)Thewordnarcotics(oropiates)referstodrugsthatactonspecificreceptorsintheCNStoreduceperceptionofpainTheyactonthreemajorclassesofreceptorsintheCNS,calledopioidreceptorsanddesignatedmu(μ),kappa(κ),anddelta(δ)Mostoftheactionsofthenarcoticanalgesicsaremediatedbytheμreceptor.SomeactionsaremediatedthroughtheκandδreceptorsDividethenarcoticsintothreegroups:Agonists;usemorphineasprototypeMixedagonist-antagonistsAntagonistsAgonists:MORPHINE,COIDEINE,HEROINMixedagonist-antagonists:PENTACOCINEAntagonists:NALOXONE,NALTREXONEMorphinecauses:AnalgesiaRespiratorydepressionSpasmofsmoothmuscleoftheGTandGUtracts,includingthebiliarytractPinpointpupilsActionofmorphineandtheotheragonistsDistinguishingFeaturesofSomeAgonistsCodeineisusedforsuppressingcoughandforpain.ItismuchlesspotentthanmorphineHeroinismorelipidsolublethanmorphineand,therefore,rapidlycrossestheblood-brainbarrier.Itishydrolyzedtomorphineinthebrain;thusitisaprodrugFentanylis80timesmorepotentthanmorphinebuthasashortdurationofaction.ItisusedforanesthesiologistsMethadoneishighlyeffectiveanalgesicafteroraladministrationandhasamuchlongerdurationofactionthanmorphine.MethadoneisusedinthetreatmentofpatientsaddictedtonarcoticsOpioidAntagonistsOpioidantagonistshavenoeffectswhenadministeredalone.Whengivenafteradoseofagonist,theypromptlyreversealloftheactionsoftheagonistsNALOXONEisthedrugofchoicefornarcoticoverdoseOpioidAgonist-AntagonistsUnlikeantagonists,thesecompoundshaveanactionwhengivenaloneWhentheyareadministeredafteradoseofagonists,theyreversemostoftheactionsoftheagonistPentazocineproduceseffectsthatarequalitativelysimilartomorphinePentazocinecausesacutewithdrawalinpati