结直肠癌的化疗进展

结直肠癌的化疗新进展甘肃省人民医院CXC结直肠癌(CRC)结直肠癌占恶性肿瘤的10～15％。在世界范围肿瘤死因的第三位。在我国结直肠癌占恶性肿瘤死亡率的第五位，其发病率在逐年提高。新诊断病人约有30～50%已进展为转移性CRC60～70％可接受根治性手术CXC目前手术切除仍然是治疗大肠癌最有效的首选手段。对多数患者来说，手术并不能完全避免复发的危险。尽管手术切除率为50%-70%,由于复发和异时癌的原因5年生存率仅为50%。--33%的患者出现复发；--50%的患者最终死于转移灶CXC避免复发和转移就成为治愈大肠癌的关键环节，在临床上倍受重视。因此，术后辅助化疗作为防治大肠癌复发、转移的主要方法，日益显示出其重要的临床地位和价值。CXC大肠癌的分期Stage0StageIAIBStageIIAIIBStageIIIAIIIBIIICStageIVTis,N0,M0T1,N0,M0T2,N0,M0T3,N0,M0T4,N0,M0AnyT,N1,M0AnyT,N2,M0AnyT,AnyN,M1CXC结直肠癌的治疗诊断晚期局部肿瘤(可切除)辅助性化疗手术治愈局部晚期手术+/-局部治疗远处转移化疗化疗进展临床治愈复发60%40%辅助性化疗45%CXCCXC结直肠癌治疗中的化疗新辅助化疗根治性手术后的辅助化疗晚期、转移和复发病人的姑息治疗CXC化疗前必知准确分期：术中情况、术后病理既往治疗情况基因检测患者身体状况化疗的目的CXC新辅助化疗主要应用于直肠癌目的是保肛通常与术前放疗相结合80-90%局部进展可保留括约肌T3、T4的病人还可以减少局部复发率不适合I期病人CXC根治性手术后的辅助化疗II/III期直肠癌局部复发率减少50%死亡率降低30-40%放疗对T4的病人尤其有价值CXC晚期、转移和复发病人的姑息治疗不可切除之病灶改善生活质量延长中位生存期1990年代2000-至今2008以后12个月20-25个月？CXC常用药物氟尿嘧啶及其衍生物:5-Fu＼替加氟＼卡培他滨＼S1奥沙利铂(Oxaliplatin)伊立替康(Irinotecan)靶向治疗药物：西妥昔单抗(Cetuximab;C225）贝伐单抗(Bevacizumab;Avastin)吉非替尼(Gefitinib)泊尼单抗（panitumumab）CXC常用化疗方案1.5-Fu/CF（１）有效率大约20%左右（２）MST从最佳支持治疗的的6个月延长到11个月（３）5-Fu的连续静滴用药方法，除了手足综合征的发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显减轻，且疗效较前提高。（４）近年来更倾向于5-Fu全部静脉滴注的用法。2007版的NCCN指南中，不再推荐使用静脉推注5-Fu的方式。CXC２．FOLFOX4方案5-Fu/CF＋奥沙利铂与5-Fu/CF相比有更高的有效率更长的无疾病进展时间更高的生活质量但是两组总生存期的差别无显著性差异CXC美国FDA批准了FOLFOX4方案作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并将其作为首选标准方案．CXC3.FOLFIRI方案2000年Saltz首次报道的伊立替康联合5-Fu/CF（IFL方案）与单独用5-Fu/CF一线治疗转移性结直肠癌的疗效比较有效率分别为39%和21%，中位生存期分别为14.8个月和12.4个月（P〈0.05）CXC4.FOLFIRI方案Douillard报道的FOLFIRI方案与5-Fu/CF的疗效比较，有效率分别为49%和31%，中位生存期分别为17.4个月和14.1个月（P=0.031）EORTC40986研究报告应用FOLFIRI获得的生存期是20.1个月。CXC5-FU/FA+/-开普托一线治疗转移性大肠癌p0.0520.116.98.5*6.454*315-FU/FA/开普托5-FU/FA(AIO)EORTC-ASCO2003p0.0514.8*12.812.07.0*4.34.239*21185-FU/FA/开普托5-FU/FA(Mayo)开普托SaltzNEJM2000p0.0517.4*14.16.7*4.441*235-FU/FA/开普托5-FU/FA(LV5FU2/AIO)DouillardLancet2000P中位生存月TTP/PFS月RR%方案CXC以上研究肯定了FOLFIRI方案的疗效，使FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案。CXCFOLFIRI还是FOLFOX4更好？（GERCOR多中心前瞻性III期临床试验）FOLFIRIFOLFOX4TournigandCetal,JClinOnc2004随机入组FOLFOX4FOLFIRI直至进展A组B组直至进展直至进展直至进展CXCGERCOR研究结果5445615有效率1线(%)2线(%)20.621.52线治疗后生存(月)10.914.22线治疗后进展(月)Folfox/FolfiriN=111Folfiri/FolfoxN=109p值:无差异TournigandCetal,JClinOncol2004CXCGERCOR研究结果在药物毒性方面有不同之处FOLFIR：较多的3/4度黏膜炎、恶心/呕吐和脱发FOLFOX4：更多的3/4度粒细胞减少和神经毒性。CXCGERCOR结论提示无论那种方案在先，其疗效相等，最后生存期相似，虽然毒副作用有差异，但可以耐受，所以两种顺序并无定论。根据病人的情况选择。两种方案互为一、二线标准治疗方案。根据病人身体状况、病情可选择高、低强度的治疗，具体情况，下表给出了临床上可选择的治疗方案。CXC高强度治疗FOLFIRI+贝乏单抗西妥昔单抗+伊立替康FOLFOX+贝乏单抗FOLFOX伊立替康单药FOLFIRI西妥昔单抗+/-伊立替康FOLFOX西妥昔单抗+/-伊立替康一线治疗二线治疗三线治疗或或或CXC低强度治疗贝乏单抗+5FU/LV西妥昔单抗+/-伊立替康FOLFOX西妥昔单抗+/-伊立替康FOLFOX伊立替康单药伊立替康单药伊立替康FOLFOXFOLFOXFOLFIRI伊立替康西妥昔单抗一线治疗二线治疗三线治疗四线治疗或或或或或CXCNCCN推荐的晚期大肠癌的化疗方案（1）FOLFOX4奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天LV200mg/m2静脉滴注2小时,第1天和第2天5-Fu400mg/m2静脉推注,然后600mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天每2周重复CXC（2）FOLFOX6奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天LV400mg/m2静脉滴注2小时,第1天5-Fu400mg/m2静脉推注,然后1200mg/m2/d×2持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46-48小时)每2周重复CXC（3）CapeOX(XELOX)奥沙利铂130mg/m2,第1天卡培他滨850-1000mg/m2,每日2次,持续14天每3周重复CXC（4）FOLFIRI伊立替康180mg/m2静脉滴注30-120分钟,第1天LV400mg/m2与伊立替康同时输注,持续时间相同在5-Fu之前,第1天和第2天5-Fu400mg/m2静脉推注,然后600mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天每2周重复CXC（5）伊立替康180mg/m2静脉滴注30-120分钟,第1天LV400mg/m2与伊立替康同时输注,持续时间相同,第1天5-Fu400mg/m2静脉推注,第1天,然后2400mg/m2,输注46-48小时每2周重复CXC（6）贝伐单抗+含5-Fu的方案贝伐单抗5mg/kg静脉滴注,每2周重复+5-Fu+LV或FOLFOX或FOLFIRICXC（7）贝伐单抗7.5mg/kg静脉滴注+CapeOX卡培他滨2000-2500mg/m2/d分两次口服,第1-14天,随后休息7天每3周重复CXC(8)Roswell-Park方案LV500mg/m2静脉滴注2小时,1,8,15,22,29和36天5-Fu500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注,第1,8,15,22,29和36天每8周重复CXC(9)双周方案LV400mg/m2静脉滴注2小时,第1天和第2天5-Fu400mg/m2静脉推注,然后600mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天每2周重复CXC(10)5-Fu/LV(sLV5Fu2)LV400mg/m2静脉滴注2小时,第1天简化的双周静脉Fu/LV(sLV5Fu2)序贯5-Fu400mg/m2静脉推注,然后1200mg/m2/d持续静脉输注×2持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46-48小时)每2周重复CXC(11)单周方案LV20mg/m2静脉滴注2小时5-Fu500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注每周重复CXC（12）伊立替康伊立替康125mg/m2静脉滴注30-90分钟,第1,8,15,22天每6周重复伊立替康300-350mg/m2静脉滴注30-90分钟,第1天每3周重复CXC(13)西妥昔单抗±伊立替康西妥昔单抗首次剂量400mg/m2输注,然后每周250mg/m2±伊立替康300-350mg/m2静滴,每3周重复或±伊立替康180mg/m2静滴,每2周重复或±伊立替康125mg/m2静滴,每周1次×4次，每6周重复CXC(14)帕尼单抗帕尼单抗6mg/kg静脉滴注超过60分钟,每2周重复CXC化疗联合靶向治疗进一步增加疗效.延长了患者的生存期，改善了患者的生活质量。分子靶向治疗CXC一些影响疾病预后和药物疗效的分子标记物也可作为治疗的参考指标。基因蛋白组学的个体化药物治疗CXCERCC1基因参与DNA-铂加合物的修复，ERCC1基因的高表达可能导致奥沙利铂耐药，而低表达则可能提高肿瘤的缓解率。其他如DPD多态现象与5-Fu的毒性作用有关，VEGF基因的表达与西妥昔单抗的疗效有关等。虽然分子特征有助于帮助我们选择患者和药物，但是疗效和毒性往往不是单一基因作用而是多基因控制的网状信号传导途径，因此需要更多的数据更完善的研究才能提出明确的建议。CXC•TS基因表达5-Fu•DPD基因表达5-Fu•OPRT基因表达5-Fu•ERCC1基因表达奥沙利铂•UGT1A1多态表达伊立替康毒性•DPD多态现象5-Fu毒性•VEGF基因表达西妥昔单抗CXC小结FOLFOX和FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案。整个过程使用3种药物（FU/OXO/CPT-11）使患者生存期达到20个月以上，如加上分子靶向药物治疗生存期延长到25个月左右。XELIRI和XELOX方案也可作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。CXC单独使用分子靶向药物治疗效果不明显，但和原来的化疗药物应用，可以逆转耐药，延长生存期，改善生活质量，而且不增加毒性。由于治疗的进步使晚期结直肠癌的生存期大大延长，这也改变了我们的观念，结直肠是一种慢性疾病而非急性致命性疾病。