第19章--抗心律失常药

第十九章抗心律失常药Anti-ArrhythmicDrugs本章教学目标掌握：1.抗心律失常药物的分类及代表药2.常用的抗心律失常药物的药理作用及应用；3.快速型心律失常的药物选用。熟悉：1.各类抗心律失常药的基本电生理作用；2.心律失常发生的电生理学机制。了解：1.正常心肌电生理；2.抗心律失常药的致心律失常作用。第一节抗心律失常药对心肌电生理的影响与药物分类一、抗心律失常对心肌电生理的影响心律失常指由于起源部位、传导速度或兴奋次序异常导致心脏冲动频率和节律的异常。心律失常为临床常见症状，80%以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和冲动传导异常。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗。心律失常对循环的影响心率变化：心动过速→舒张期缩短→冠脉供血↓；心动过缓→心搏量↓→外周重要脏器供血↓心动规律变化：房室收缩不协调,传导阻滞等→心室充盈量↓心脏收缩功能丧失：房颤→心室舒张期充盈量↓→心搏量↓；室颤→功能上等于停搏。心律失常分类缓慢型(60次/分)窦性心动过缓、传导阻滞分I、II、III度传导阻滞治疗药物：阿托品、异丙肾上腺素快速型(100次/分）房性早搏、心动过速、心房扑动、心房纤颤、阵发性室上性心动过速室性早搏、室性心动过速、心室颤动。（一）正常心肌电生理心律失常与心肌电生理紊乱密切相关，而心肌膜电位所反应的电生理变化又是离子转运的表现。1、心肌膜电位包括：静息电位；动作电位。静息电位：膜外正内负约-90mv，其形成主要是膜内外离子浓度差，和各种离子通透性不同而产生的；此期与k+离子外流，Na+Ca++缓慢内流有密切关系。动作电位：当心肌受到刺激或（自发的）发生兴奋，出现除极化，构成动作电位。膜电位由-90mv上升到约+20-30mv；动作电位0相：是由于快通道的开放，Na+快速内流而形成的；1相：是由于Cl-进入细胞内为主，k+外流，所引起，此相称为快速复极初期；2相：为缓慢复极期，是由于Ca++缓慢内流为主(由L型慢通道流入细胞内而产生)Ca++、Na+内流，k+外流→相对平衡，维持100ms的短暂平衡→此期又称为平台期。影响收缩的主要因素是2相Ca++内流。3相：为快速复极末期，由于k+快速外流而产生的；4相：在非自律性细胞（如心室肌、心房肌），为静息期，膜电位维持在静息水平；在Na+、k+泵的作用下，恢复膜内外原来的离子分布；自律性细胞（如窦房结、普氏纤维），在此期可产生自发除极；这是由于k+外流减弱，和Na+、Ca++缓慢内流，互相影响的结果，除极达到了阈电位水平时，就能重新激发动作电位。影响窦房结自律性的主要因素是4相Ca++缓慢内流。Na+K+K+Na+Ca2+____K+Ca2+++++01234正常心脏电生理—动作电位时程动作电位时程（APD）0相至3相的时程正常心脏电生理--有效不应期钠通道（或L-型钙通道）在AP0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的钠通道（或L-型钙通道）由失活状态恢复到静息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期（ERP）。抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。正常心脏电生理--有效不应期ERP不可扩布可扩布抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ERP）-60mvAPD(动作电位时程)和ERP(有效不应期)的关系（1）二者同向关系（ERP绝对延长）ERP在APD内，若APD延长，ERP延长。（2）ERP相对延长APD＞ERP→ERP/APD（利多卡因）正常心脏电生理—快反应和慢反应电活动组成心脏的细胞按动作电位特征可分为两大类：快反应细胞和慢反应细胞。快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。其动作电位0相去极化由Na+介导，速度快、振幅大。慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相去极化由L-型Ca++介导，速度慢、振幅小。快反应和慢反应电活动:快反应电活动慢反应电活动分布心房肌、心室肌窦房结、房室结浦氏纤维静息电位大、稳定小、不稳定除极速度快慢0相上升快，振幅大0相上升慢，振幅小传导速度快慢不易传导阻滞易传导阻滞0相除极离子Na+内流Ca2+内流（二）心律失常发生的电生理学基础1冲动形成异常:自律性升高后除极2冲动传导障碍:单纯性传导障碍折返激动3分子机制:基因缺陷离子靶点假说自律性↑或异常：交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速—窦性心动过速窦房结功能↓或潜在起搏点自律性↑：异位起搏点冲动的形成—早搏，二联律---反复出现：心动过速非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧：静息电位﹤-60mV时，亦能出现自律性异常（一）冲动形成异常1、最大舒张电位水平2、自动除极的速度3、阈电位水平自律性增高影响因素：(2)后除极与触发活动1、概念:后除极:是在一个动作电位后产生一个提前的除极电活动（早搏起源）。触发活动:后除极的扩布即会触发异常节律,发生心律失常（早搏传导）。后除极分两型：（1）早后除极：Ca2+内流增多；2、3相（2）迟后除极：Ca2+过多，诱发Na+内流；4相（1）早后除极（EAD）：是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生在2、3相复极中，动作电位时程（APD）过度延长时易发生；例：低血钾；发生越早，危险性越大；例：扭转性室速→室扑→室颤→直线；减少早后除极：抑制Ca2+内流或缩短APD的药物,例：维拉帕米或利多卡因；可减少早后除极的发生。（2）迟后除极（DAD）：是细胞内Ca2+超载时，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的震荡性除极；细胞内Ca2+超载时，激活Na+、Ca2+交换电流，其具有生理性（有双向性，当细胞内Ca2+升高时，泵出1个Ca2+，泵入3个Na+，表现为内向电流），引起膜除极；当达到Na+通道激活电位时，引起动作电位；例：强心苷中毒、心肌缺血、细胞外低Ca2+等。减少后除极与触发活动:Na+通道或Ca2+通道阻滞药,例如:奎尼丁或维拉帕米,可减少迟后除极的发生。2、冲动传导异常单向传导阻滞：由于心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由病变引起的传导递减所致。折返激动（reentrantexcitation）：指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌单次折返——期前收缩（早搏）连续折返——心动过速，扑动或颤动折返（reentry）折返（reentry）形成折返的条件：解剖上的环形通路(reentrycircuit)发生单向传导阻滞相邻心肌细胞的ERP长短不一心律失常的发生机制-折返传导系统正常单向传导阻滞逆向传导建立折返环路A.normalMechanismofreentry（三）抗心律失常药的基本生理作用降低自律性减少后除极消除折返1、减慢4相自动除极速率2、增加最大复极电位（下移）3、上移阈电位1、减少早后除极（抑制Ca2+内流）2、减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）如何消除折返？根据折返形成的条件，消除折返的方法：改变传导性加快传导，消除单阻。减慢传导，变单阻为双阻。延长不应期延长APD，绝对延长ERP缩短APDERP，相对延长ERP邻近细胞ERP趋向均一二、抗心律失常药的分类治疗手段药物分类阻滞钠通道Ⅰ类（钠通道阻滞药）拮抗心脏的交感效应Ⅱ类（β肾上腺素受体拮抗药）阻滞钾通道Ⅲ类（延长动作电位时程药）阻滞钙通道Ⅳ类（钙通道阻滞药）抗心律失常药的分类Ⅰ类——钠通道阻滞药根据复活时间常数（recovery,从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间）的大小，本类药物又可分为以下三个亚类：复活时间常数阻滞钠通道药理作用Ⅰa类1~10s适度减慢传导、延长复极Ⅰb类1s轻度传导略慢、加速复极Ⅰc类10s明显明显减慢传导抗心律失常药的分类类型抑制的电流药理作用Ⅱ类——β肾上腺素受体拮抗药If、INa、ICa(L)自律性↓,传导性↓Ⅲ类——延长动作电位时程药IK动作电位时程↑Ⅳ类——钙通道阻滞药ICa(L)窦房结自律性↓房室结传导性↓抗心律失常药的分类Ⅰ类：钠通道阻滞药Ia类：适度阻滞钠通道（奎尼丁、普鲁卡因胺）Ib类：轻度阻滞钠通道（利多卡因、苯妥英）Ic类：重度阻滞钠通道（氟卡尼、普罗帕酮）Ⅱ类：β肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔）Ⅲ类：延长动作电位时程药（胺碘酮）Ⅳ类：钙通道阻滞药（维拉帕米）第二节常用心律失常药Ⅰ类钠通道阻滞药—Ⅰa类基本作用：阻Na+内流阻K+外流作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维代表药：奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（Procainamide）奎尼丁quinidine[药理作用]基本作用：阻Na+内流阻K+外流；(1)主要阻滞激活状态的Na+通道，并使通道复活减慢；(2)还能阻滞K+通道和Ca2+通道。因此,显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。[药理作用]1、降低自律性：对浦肯野纤维作用最强,抑制4相Na+内流，降低浦氏纤维，心房肌和心室肌自律性；2、减慢传导：抑制0相Na+内流，使单阻→双阻，取消折返；用奎尼丁后，因阻滞Na+内流，使得0相除极速度和幅度降低；3、绝对延长ERP（有效不应期）：又因阻滞3相K+外流，3相复极减慢，延长复极化过程；绝对延长APD及ERP;例：奎尼丁;4、降低心肌收缩力：阻Ca2+内流。由于奎尼丁可以减慢传导,延长ERP,因此,使单向传导阻滞变为双向传导阻滞,从而消除折返。反应在ECG上：QRS波群增宽,T波低平；ERP、APD均延长。[临床应用]：1、广谱抗心律失常药；2、适用于快速型心律失常的治疗:例:房颤、房扑、室上速、室速等；（1）转复：已用电复律；（2）奎尼丁一般可用于电复律后,防止复发用药。[不良反应]：1、口服几乎完全吸收,∴有胃肠道反应,恶心、呕吐、腹泻等；2、金鸡钠反应:(1)头痛,头晕,腹泻等；(2)耳鸣,听力减退等；3、心脏毒性较为严重-奎尼丁晕厥或猝死;病人意识丧失,抽搐,呼吸抑制,室颤等严重不良反应；∴临床已不用，作为抗心律失常药经典药物。[药物互相作用]：1、奎尼丁与地高辛合用:奎尼丁使肾对地高辛的清除率降低,从而抑制地高辛的排泄,增强地高辛的血药浓度;2、与抗凝药合用:可竞争与血浆蛋白的结合率,可增加双香豆素、华法林的游离药物浓度,使抗凝作用大大增强,甚至诱发出血；3、与苯巴比妥合用:苯巴比妥类肝药酶诱导剂能加速奎尼丁在肝中的代谢。普鲁卡因胺Procainamide特点:1、作用与奎尼丁相似而减弱；2、临床主要用于室性心律失常,也可用于室上性心律失常.静注给药适用抢救危急病人；3、对急性AMI所致的室性心律失常不作为首选，应首选利多卡因；4、不良反应较奎尼丁少；主要不良反应：红斑狼疮样综合征。Ⅰ类钠通道阻滞药—Ⅰb类基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流作用部位：心室肌和浦肯野纤维代表药：利多卡因（lidocaine）苯妥英钠（phenytoinsodium）美西律（mexiletine，脉律定）利多卡因[药理作用]基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流；阻滞激活和失活状态的Na+通道；对除极化组织（如缺血区）的Na+通道（失活状态）→阻滞作用强；当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅速解除。心房肌APD短，其Na+通道处于失活状态的时间短，∴对房性心律失常效差；心室肌APD长，其Na+通道处于失活状态的时间长；主要作用于心室肌和希---浦氏纤维。特别是缺血区性，例：AMI。作用：1、降低自律性：选择性作用于浦氏纤维,促进4相K+外流和抑制Na+内流；2、相对延长ERP：促进3相K+外流,缩短浦氏纤维的APD和ERP，相对延长ERP；（1）用利多卡因后的心肌动作电位变化:利多卡因促进K+外流，使3相复极速度加快；（2）APD和ERP都缩短,APD缩短的程度大于ERP,因此，ERP相对延长。1、选择性促进心室内浦氏纤维4相K+外流↑