临床试验诊断试验

临床试验Clinicaltrial卫生统计学教研室2任何在人体（病人或健康志愿者）上进行的药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的疗效和安全性。什么是临床试验其他临床试验：如治疗方法、诊断技术等。临床试验的特点以人为试验对象，需要注意心理、伦理问题，必须要病人知情同意易受多个因素影响，试验结果有偏倚试验病例需要一定时间的积累3知情同意书(InformedConsentForm)是每位受试者自愿参加试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、目的、可能的受益和危险、以及权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。(语言要通俗,对于不良反应要充分说明)4伦理委员会（EthicsCommittee）由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案是否合乎伦理，确保受试者的安全、健康和权益。委员会的组成和一切活动不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。5伦理委员会(续)试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行；试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。6一、临床试验设计的注意事项(一)设置合理的对照安慰剂对照的应用条件(二)对照的实施：盲法(三)避免医生的主观偏见(四)基线不均衡的处理加入协变量、利用多元统计分析方法7分期：药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期小规模研究获取的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。《国家药品注册管理办法》规定，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各期临床试验的目的和设计是不同的。二、临床试验的分期8I期：在健康志愿者中进行，主要考察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据，20-30例。II期：在病人中进行随机对照试验，对药物有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试验组不少于100例。二、临床试验的分期9III期：验证性研究，扩大的多中心临床试验，进一步考察药物有效性和安全性，试验组不少于300例。IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕见的不良反应，不少于2000例。二、临床试验的分期10I期临床试验中初始剂量的确定如果已有人体试验数据，由有经验的临床药理研究人员和临床医生共同确定。如果没有人体试验数据，可根据动物实验的剂量估计预测剂量，以不超过预测剂量1/10作为人体试验的初始剂量，并以此确定几个剂量级别和最大剂量。11I期临床试验终止试验标准如果在剂量递增过程中出现不良反应，终止试验试验至最大剂量仍无不良反应，可终止试验注：每名受试者只能接受一个试验剂量，不得对同一受试者进行剂量递增试验12I期临床试验中的注意事项受试者住院医务人员严密观察准备抢救药品采用灵敏、稳定的检测技术试验人员需采用统一标准观察和测量13避免人为因素对试验结果的干扰；在新药临床研究中常用，目的是控制试验过程中以及对结果进行解释时产生的有意或无意的偏倚。盲法(blinding)14开放试验（opentrial）：研究者和受试对象均知道受试对象接受何种处理；单盲试验（single-blindtrial）：研究者和受试对象两者之一知道受试对象接受何种处理；双盲试验（double-blindtrial）：研究者和受试对象均不知道受试对象接受何种处理，包括统计人员。盲法的分类15双盲临床试验的实施1.随机化分组编码又称盲底，是采用随机化方法得到的受试者分组情况。生成随机数需定义随机数种子，以便随机数重现盲底一般以文件形式密封保存162.试验药物的准备申办者按照试验研究设计方案为每个受试者准备所使用的药物。准备补充剂量多余药物回收17双盲临床试验的实施3.应急信件(emergencyenvelope)为保证受试者安全，为每个受试者准备一个应急信件，内容为该编号受试者的组别及用药情况。仅在受试者发生严重不良反应、需紧急抢救时拆阅一旦被拆阅，该编号病例将中止试验18双盲临床试验的实施4.药物分配编盲由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药物编盲。在药品监管部门人员的监督下实施19双盲临床试验的实施5.盲底保存盲底通常包括两部分第一次揭盲：病人分组(A或B)，种子数，分层因素等信息第二次揭盲：各组服用的是试验药还是对照药一式两份密封文件，申办者和主要研究者保存20双盲临床试验的实施6.揭盲双盲临床试验通常采用二次揭盲的方法。数据锁定后进行第一次揭盲试验总结会上进行二次揭盲紧急情况下拆阅应急信件，称为破盲21双盲临床试验的实施7.双盲试验终止和失效全部盲底泄露，或者破盲超过20％视为该临床试验失效，需重新进行新的试验。22双盲临床试验的实施8.盲底生成和药物分装的报告文件作为临床试验的文件之一，上述过程应书写成文件形式保存。23双盲临床试验的实施双盲试验的注意事项和技巧1.编码的补充量在编码过程中需留有一定的补充量以备不时之需,从两方面进行：(1)多编一些试验用药号，并备好相应的试验用药和应急信件。(2)在每个用药编号中多放置20%的药量242.双模拟技术(doubledummy)为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。注：使用安慰剂的试验不一定就是安慰剂对照试验。25双盲试验的注意事项和技巧开瑞坦试验的双模拟息斯敏组克敏能组A药：息斯敏A药：开瑞坦B药：开瑞坦样B药：息斯敏样安慰剂安慰剂26双盲试验的注意事项和技巧3.胶囊技巧当无法制作安慰剂时，将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双的盲目。需注意的问题：(1)胶囊技巧可能改变药代动力学或药效学的参数。(2)需告诫相关参试人员不可打开胶囊探视274.基础治疗当对病人仅使用安慰剂而不给予有效治疗不妥时，可考虑对所有受试者采用一种标准治疗药物，称为基础治疗，该治疗具有一定的疗效和安全性。28双盲试验的注意事项和技巧5.结果的收集和管理在双盲试验实施过程中，要注意临床结果的及时收集和管理，避免因各项指标差别明显而是研究者或受试者推测出分组情况，造成破盲。29双盲试验的注意事项和技巧双盲试验的困难伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核，不能对对照行多次注射不可行：手术与化疗效果的比较药物反应对双盲有时有影响塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便30第五章临床试验的设计方案平行组设计(parallelgroupdesign)交叉设计(cross-overdesign)成组序贯设计(groupsequentialdesign)动态设计(adaptivedesign)31平行组设计例5-2：经初步研究，发现某中药对脂肪肝有治疗作用，为了验证该药物的疗效，拟进行随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床试验。32试验仅考虑一个处理因素，该因素有多个水平，受试对象随机分配到各个水平组进行试验。可设多个试验组(不同剂量)三臂试验(three-armtrial)33平行组设计阳性对照的试验目的探讨试验组的作用是否优于阳性对照组，称为优效性试验。试验组的作用是否不比阳性对照组差(相同或不劣于阳性对照)，称为等效或非劣效试验。安慰剂对照须进行优效性试验。34非劣效性/优效性检验样本含量估计1、定量指标(正态分布)2、二分类指标2()11[]()1ZZnkk1122(1)(1)11(1)()()11[]ccZZkkkkn35非劣效性/等效性/优效性检验非劣效性劣效等效性优效性－δδ非劣效性界值优效性界值等效性界值等效性界值036表1不同试验类型的检验假设试验类型无效假设备选假设非劣效性H0：T-C≤-δHa：T-C-δ等效性H10：T-C≤-δH1a：T-C-δH20：T-C≥δH2a：T-Cδ统计优效性H0：T-C≤0Ha：T-C0临床优效性H0：T-C≤δHa：T-Cδ37非劣效性/优效性检验假设检验方法1、定量指标单侧t检验、可信区间2、二分类指标单侧u检验、可信区间38交叉设计例5-11有A、B两种方法可以治疗儿童哮喘病，现欲比较两种方法的效果，以最大呼气峰流速(PEF)值为主要治疗指标，拟让每个受试对象均接受A和B两种治疗，该如何设计试验？39试验进程：样本量估计：比平行组设计少一半注：选择计算结果与规定例数中较大者作为最终样本例数；如存在基线数据则需加以考虑。（时期1）（时期2）准备阶段处理A清除处理B（清除……）2/212()ZZnn40交叉设计表2服用两种药物后患者的睡眠时间（小时）病人编号次序时期1时期21AB6.40.52AB3.43.0……………………239BA7.10.5240BA1.22.241交叉设计随机化方法：与平行组设计相同分析内容：处理组间效应分析、阶段效应分析、受试对象个体间效应分析和延滞效应分析42延滞效应如无延滞效应，则分析其他效应如有延滞效应，则不宜再使用交叉试验，只用第一阶段的数据进行分析，放弃后续阶段的试验43交叉设计组间效应、阶段效应、个体间效应和延滞效应的统计分析方法：t检验、方差分析(计量)非参数统计分析方法McNemar、Mainland-Gart等(计数)logit模型(等级资料)44交叉设计优点样本量少可分析多种效应缺点试验周期可能太长必须安排清除阶段受试对象的结局可能影响试验进程45交叉设计成组序贯设计例5-16为研究A药治疗骨质疏松的疗效，拟采用安慰剂对照试验，患者每天服用A药或安慰剂1片，3个月为一个疗程，以腰椎骨密度为测量指标，比较两组用药若干疗程后骨密度的改变情况。该试验按3个时间段进行，每完成总例数的1/3,就进行一个统计分析。46针对事先无法确定样本含量的临床试验：序贯设计(sequentialdesign)：受试对象配对后随机分到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析。成组序贯设计(groupsequentialdesign)：试验每隔一段时间进行一次统计分析，而且不需要受试对象配对入组。47成组序贯设计将整个试验划分成N个连贯的时间段。每个时间段内安排2n个受试对象。进行一段时间后，将所有受试对象的试验结果进行一次统计分析：如果拒绝无效假设则结束试验；否则继续下一个阶段的试验。如果到最后N个阶段结束后仍不能拒绝无效假设，则可接受无效假设。48成组序贯设计需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底分阶段保存盲底、计算机保存盲底防止增加I类错误，校正检验水准名义显著性水准，记作’样本量计算公式：每个阶段进行统计分析，采用u检验221222nn49成组序贯设计试验结果查表5-4发现，该试验只有完成第3阶段后才说明试验组比安慰剂疗效好（’=0.0221）。阶段累积样本量A组均数B组均数差值统计量P值1800.0460.0140.0321.430.076221600.0450.0150.0301.900.028932400.0440.0160.0282.170.015050成组序贯设计成组序贯设计常用于下列两种情况试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。51成组序贯设计在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，在不破坏其有效性和可信性的情况下动态修改试验设计的某些方面。动态修改的过程也称为适应性修改过程。根据前期数据或他人研究结果进行修改。52动态设计可作的适应性修改：调整样本量；调整治疗组间分配比例；增加治疗组；试验总体设计的调整；统计检验方法的变更；临床试验结果变量的改变；试验目的的变化等。53动态设计多中心临床试验由一个单位的主要研究者（组长单位）总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行