奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展

奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展奥美拉唑(Omeprazole，OME)，是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作的抗消炎性溃疡药。它特异性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞中的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。该药1979年由瑞典Astra制药公司合成。1982年首次应用于临床，由于对消化性溃疡的疗效显著而得到临床上的重视，并在1987年在瑞典上市。在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药物。随后进行了以降低毒副作用为目标的结构改造研究。发现苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（timoprazole）具有强烈抑制胃酸分泌的作用，且该作用不是通过拮抗H2受体而产生。进一步的研究发现，苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易通过细胞膜，在到达胃壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用，离子化后的活性化合物对H+/K+-ATP酶有抑制作用。这一发现使早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中。在一系列苯并咪唑化合物中，经过十年的研究，最终得到了抑制胃酸分泌作用强、对治疗确实有效、副作用小的奥美拉唑。奥美拉唑omeprazoleIUPAC命名：(RS)-5-甲氧基-2[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜1H-苯并咪唑化学式：C17H19N3O3S奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H+/K+-ATP酶上的裗基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，也不稳定，不能直接作为药物使用。而在本药物的作用部位胃部，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件，这使奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的PPI口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4～6周)治疗良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH保持在4.0以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在El服后30min内，可整日有效控制胃酸。每日口服1次Zegerid40mg除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH4.1，24h内为pH4.7)。奥美拉唑的临床药理与应用：1药代动力学OME口服后一般在l～3h选到血浆峰浓度。单剂量口服OME的生物利用度为35，重复给药7d后，生物利用度可增至60。OME在血浆中清除很快．清除半衰期一般在lh内。OME主要经肝脏完全代谢后排出．约有80的代谢物经尿捧出．约l8(iv)、J9(p。)由粪便排出在人体OME的主要代谢产物为磺基奥美拉唑和羟基奥荚拉唑。前者无抑制胃酸分泌作用，后者的抑制胃酸分泌作用低于OME的1。其它尚有少量的硫醚、砜和羟基衍生物。当肝功能损害时，OME的血浆清除半衰期延长(2．O9～3．52h)．而肾功能损害时，血浆OME清除无明显变化。食物可推迟OME的吸收。2药教学OME的抑制胃酸分泌主要是其作用于H+/K+-ATP酶，而此酶是壁细胞分泌胃酸的最后卡．在其受抑制时．作用于壁细胞受体上的任何活性药物均受抑制。由于OME是弱碱，故可浓集于酸性环境的壁细胞管泡，并很快转变为H+/K+-ATP酶的活性抑制物次磺酰胺，后者很快与壁细胞膜中H+/K+-ATP酶酶硫醇作用．形成酶抑制物复合体。使其失去活性。口服OME20mg．24h内仅1／BH+/K+-ATP酶在壁细胞内再合成而恢复其分泌功能，故OME抑制胃酸分泌作用持久。志愿者口服OME40mg．服药后1h胃酸抑制率为56，每日口服30mg，连续服药1wk．基础胃酸捧出量(BAO)抑制率为99．0，高峰酸捧出量(PAO)抑制率为98．4％十二指腑溃疡(Du)患者，每日口服20mg，连续服药Jwk．24h胃内H活性抑制率为90．所以有根强的抑制胃酸作用。由于胃腔内酸度降低，刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素，故服用OME患者血清胃泌索均有升高。而血清胃泌素升高可增加胃粘膜血流量，服药4wk后，可增加23(13％～30)，服药6wk，平均可增加44％(30～67)。这是OME与H。受体拮抗剂作用的最大不同点。在应用OME使H+/K+-ATP酶活性受到抑制后．增加了K+与C1在胃粘膜细胞内外的传导，即增加了细胞内K+之外逸，使粘膜电位(PD)显著增加，从而使粘膜屏障功能受到保护。提示OME在细胞稳定性上有积极作用，亦是OME能迅速促进消化性溃疡愈合因素之一。用OME后42～88患者幽门螺杆菌(HP)能转田，机理不明，是否是它改变了胃腔内环境使HP不利生长或本身有杀菌作用，尚待研究。3临床应用OME口服20rng／d．对消化性溃疡的愈合率．报道略有不同对DU，2wk愈合率为78．5～9l_4，4wk为93．1～99．1；对Gu，2wk愈台率为4,5．6～84．6．4wk为8J．3～100．0．国内OME临床治疗协作组报道924倒，Du654例．2wk愈合率为95，4wk愈合率达97．8；Gu27~J倒．4wk愈合率92．6k可达97．7．与国外报道相似。溃疡愈合率与患者性别、年龄、饮酒量、吸烟及溃疡大小无关，仅浙医二院报道一倒未愈合者认为可能与未戒烟有关。OME对溃疡病的疼痛缓解迅速，多数作用认为在3～4d内．北京医科大学报道了3d疼痛缓解率为63，7d可达93．5。对反流性食管炎，Bate氏报道给予OME~0mg／d后．治疗4wk症状消除者为46．治疗8wk．愈合率为7l．活组织检查正常者为67。同济医科大学报道l0例．20mg／d治疗后．症状在l~4wk开始缓解，4~Swk症状基本消失者4倒，明显减轻者5倒，减轻l倒，内镜复查见食管内充血、糜烂、渗血明显好转。iaton氏报道27例卓一艾氏综合症给予OME20rng／d，可有效控制胃酸分泌在10订ltool／h下，治疗30too，无任何副作用发生南京鼓搂医院报道一例空肠胃泌素瘤(病理证实)用OME20~／dld后症状捎失，d3能吃正常软食。质子泵抑制剂的研究进展1：自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI产品上市。这些PPI产品上市的详细情况请见表。通用名/英文名商品名开发公司首次上市国家首次上市时间奥美拉唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞典AstraHassie瑞士1988兰索拉唑/lansoprazole达克普隆（Takepron）日本Takeda法国1991泮托拉唑/pantoprazole泰美尼克（Pantotoc）德国BykGulden德国1994雷贝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/耐信(Nexium)美国AstraZenca英国2000该类药物对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有极明的抑制作用显，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。经过20年的临床应用PPI已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物，同时PPIs研发的成功在20世纪胃肠学研究上具有里程碑的义。现在将对目前已上市的PPI抑制剂以及部分在研产品的研发现状进行简要的概述。2：第一代PPI第一代PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑第一代PPI抑制剂存在的不足和局限性：第一代PPI主要在肝脏通过细胞色素P450(cyctochromeP450，CPY450)的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢。CYF2C19基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢(extensivemetabolisers，EM)型和慢代谢(poormetaboliser，PM)型。亚洲人群中12%-22%属PM型，而白种人仅有3%属PM型。PM患者的CYP2C19清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血浆中药物浓度较高。在PM人群中，奥美拉唑的最大血药浓度与EM者相比约高7倍。PPI血药浓度的这种差异可能导致不同患者间抑酸效果的巨大变异。以上特点决定了第一代PPI的2个药理学局限性，即药代动力学和药效学的明显个体差异及药物相互作用。3：新一代PPI抑制剂近年来问世的新一代PPI已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对GERD及其他酸相关性疾病的疗效。其主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。第一代PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。临床实验显示，新一代PPI发生以上不良反应的概率小。例如：azan、普拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。4：研发中的PPI抑制剂4.1替那拉唑（tenprazole）咪唑类PPI的血浆半衰期很短(约为1.5h)，夜间抑酸能力不足，难以克服夜间酸突破。替那拉唑的分子结构为咪唑吡啶类，在酸的作用下转化为氨苯磺氨或次磺酸，与第5—6跨膜区半胱氨酸残基结合，抑制胃酸分泌。其血浆半衰期为7h，几乎是其他苯丙咪唑类的7倍，抑酸作用强、持续时间长，受服药时间和饮食的影响小。国外临床研究报道，对HP阴性的健康男性，分别给予替那唑40mg每日1次和埃索美拉唑40mg每日1次，连续7d，间隔4周的洗脱期，结果显示替那拉唑组血浆AUC和半衰期明显高于埃索美拉唑组，抑酸时间长，夜间酸突破短，停药5d后，替那拉唑的作用仍然存在，以夜间为显著。4.2钾竞争性的酸阻滞剂(Potassium-competitiveacidblockers,P-CABs)药物通过竞争性地结合H+而抑制H+、K+-ATP酶的活性，其作用机制明显不同于上述PPI，因此可称为酸泵阻滞剂。其分为咪唑吡啶(SCH28080，AZD0865和BY841)、邻苯二甲酰磺胺嘧啶或喹啉衍生物（如SK&F96067和SK&F97574）。其中部分制剂已进人Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+、K+-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物实验表明，P-CABs比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强结语第一代PPIs因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢、对CYP450酶的依赖性等因素，影响了治疗效果与临床应用。与第一代PPIs相比，新一代PPIs在治疗GERD及其他酸相关性疾病时具有明显优势。雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更彻底，能24h持续抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著。替那拉唑、钾竞争性的酸阻滞剂等新一代PPI正处于积极地研发之中，其临床应用前景更加值得期待。总之，近年来对PPI的基础和临床研究取得了巨大进展，由于PPI在胃酸相关性疾病治疗方面的重要作用，相信随着研究的深入，PPI的应用方式还会发生变化，新的PPI也会很快的进入市场并得到广泛应用。