利尿药和脱水药

利尿药和脱水药毕节市七星关区人民医院药剂科第一节利尿药利尿药：是一类直接作用于肾脏，促进水和电解质从体内排出，增加尿量的药物。临床应用：各种原因引起的水肿的治疗，也可用于一些非水肿性疾病的治疗，如高血压、尿路结石、尿崩症、加速毒物的排泄等。肾单位(nephron)肾小体肾小球肾小囊肾小管近端小管髓袢细段远端小管袢升细段袢升粗段远曲小管袢降粗段近曲小管袢降细段血液流经肾小球时,血浆中的水和小分子溶质滤入肾小囊的囊腔内形成原始的尿液,称为原尿。肾小球滤过●重吸收：上皮细胞将原尿中某些成分摄回血液●分泌和排泄：上皮细胞将自身代谢产物和血液中原有物质排入管腔肾小管重吸收和分泌近曲小管：重吸收Na+（60%）Na+-K+-ATP酶：上皮细胞向细胞间液主动转运Na+，管腔内Na+弥散到上皮细胞内H+-Na+交换：上皮细胞向管腔内分泌H+，同时交换回等量的Na+H2O+CO2H2CO3H++HCO3-碳酸酐酶(30%)；对水的通透性极低Na+-K+-ATP酶：上皮细胞向细胞间液主动转运Na+Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白：将一个Na+、一个K+，两个Cl-同向转运到上皮细胞内K+通道和Cl-通道：K+返回管腔，Cl-进入组织间液细胞旁道：管腔内正电荷，促进Mg2+、Ca2+重吸收进入细胞间液、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+等被转运至肾小管间质，同时该段管腔膜上皮细胞几乎对水不通透，形成该段管腔内的低渗尿和肾髓质的高渗状态。肾对尿液的稀释功能：当尿液流向肾皮质时，管腔内尿液的渗透压由高渗逐渐变成低渗，直至形成无溶质的净水。肾对尿液的浓缩功能：当低渗尿流经处于高渗髓质的集合管时，在抗利尿激素的作用下，集合管对水的通透性增加，水被重吸收，使尿液浓缩。高效利尿药：作用于髓绊升支粗段髓质和皮质部，影响尿液形成的稀释和浓缩功能，利尿作用强。抑制升支粗段髓质和皮质部的Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白。增加Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+排出。(10%)；对水的通透性极低；管腔液进一步稀释Na+-K+-ATP酶：上皮细胞向细胞间液主动转运Na+Na+-Cl-同向转运蛋白：将Na+、Cl-同向转运到上皮细胞内Cl-通道：Cl-进入组织间液Ca2＋通道：甲状旁腺激素作用下，将其转运至上皮细胞内，再经Na+-Ca2＋交换系统转运到组织间液3.远曲小管近端中效利尿药：抑制Na+-Cl-同向转运蛋白，阻断NaCl重吸收，促进Na+、K+、Cl-排出，促进Ca2+重吸收。只影响尿的稀释功能，不影响尿的浓缩功能。；抗利尿激素存在下对水通透Na+-K+-ATP酶：上皮细胞向细胞间液主动转运Na+K+-Na+交换：将Na+进入上皮细胞内，K+进入管腔内H+-Na+交换：醛固酮调节下，上皮细胞向管腔内分泌H+，同时交换回等量的Na+水通道：抗利尿激素作用下，管中稀释的尿液和髓质高渗区形成的渗透压差，驱使水由管腔流向组织间液醛固酮的作用：是肾上腺皮质球状带所分泌的一种激素，通过增加渗透酶蛋白、兴奋Na+_K+-ATP酶、促进细胞的生物氧化过程，提供ATP；从而促进远曲小管和集合管对Na+的主动重吸收，同时促K+排出，故有保Na+排K+作用。原理：醛固酮与远曲小管、集合管上皮细胞内胞浆受体结合,再与核内受体结合→促mRNA合成ATP合成↑→Na+泵运转↑→Na+重吸收↑(二)利尿药作用部位高效利尿药：作用髓袢升支粗段—呋塞米、布美他尼、依他尼酸中效利尿药：作用远曲小管近端—噻嗪类、氯噻酮低效利尿药：作用远曲小管和集合管—螺内酯、阿米洛利作用近曲小管—乙酰唑胺(+PTH)(+ADH)①②②③④④(+ALDO)Na+H+cortexmedullaglomerulusloopNaClNaClNaClNaHCO3H2OH2OK+K+K+K+Na+Na+Ca2+Ca2+2Cl-2Cl-Mg2+H+(+PTH)(+ADH)①②②③④④(+ALDO)Na+H+Na+H+cortexmedullaglomerulusloop高效能利尿药中效能利尿药低效能利尿药低效能利尿药H+二、常用利尿药1．高效利尿药：呋塞米、依他尼酸、布美他尼2．中效利尿药：噻嗪类利尿药及氯酞酮等3．低效利尿药：螺内酯，氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺（一）高效能利尿药（髓袢利尿药）代表药：呋塞米（furosemide呋喃苯胺酸）依他尼酸（etacrynicacid利尿酸）布美他尼（bumetanide）托拉塞米（torasemide）利尿作用:作用部位：髓袢升支粗段作用机制：特异性地与Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白结合，抑制NaCl重吸收，影响尿液的稀释和浓缩，发挥强大的利尿作用【药理作用】1、强大而迅速的利尿作用，尿中电解质排泄增多（Na+，K+，H+，Cl-，Mg2+，Ca2+）2、降低肾血管阻力，增加肾血流量（其机制可能是抑制前列腺素分解酶，使PGE2含量增加，使血管扩张)3、扩张小动脉【体内过程】高效利尿药口服30’内、静注5’后生效，2h作用达峰值，维持6～8h。布美他尼与呋塞米，二者的表现分布容积约为0.15L/kg，血浆蛋白结合率约95%，布美他尼的生物利用度是呋塞米的两倍。药物经肾小球滤过，并通过近曲小管有机酸转运机制分泌而从尿中排出。约1/3经胆汁排泄，反复给药不易在体内蓄积。【临床应用】各型水肿：可用于心、肝、肾性水肿，以及肺水肿和脑水肿。对于肺水肿患者，呋噻米除利尿降低血容量外，还可扩张血管，降低外周阻力，减少回心血量，从而减轻左心负担，迅速缓解症状，可作为治疗急性肺水肿的首选药；对于脑水肿患者，呋噻米的强大利尿作用，使血液浓缩，血浆渗透压升高，有助于消除脑水肿，降低颅内压，但单用效果差，常与脱水药合用以获得协同作用；对脑水肿合并左心衰竭者尤为适用。急性肾功能衰竭：静脉注射呋噻米对急性少尿性肾功能衰竭早期有较好的防治作用。这是因为强大的利尿作用可使阻塞的肾小管得到冲洗，防止肾小管萎缩、坏死；同时能扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流，增加肾小球滤过率，使尿量增多。对其他药物无效的慢性肾功能衰竭，近年来用静脉滴注大剂量呋噻米治疗取得较好疗效，可使尿量增加，水肿减轻。【临床应用】促进毒物排泄：强迫利尿，可加速毒物随尿液排出，主要用于经肾排泄的长效巴比妥类，水杨酸类药物中毒。预防急慢性肾功能衰竭，作为高血压危象、急性心功能不全的辅助治疗药物。高钙血症【临床应用】高效能利尿药药理作用、临床应用抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共转运子肾稀释、浓缩功能破坏严重水肿脑水肿肾血流量↑急性肺水肿排毒高效利尿扩张血管应用治疗急慢性肾衰【不良反应】电解质紊乱：常为过度利尿所引起，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱血症等，其中低钾血症最为常见，低血钾易诱发强心苷中毒、肝昏迷等，应注意及时补钾或与留钾利尿药合用。长期应用还可以引起低镁血症，且缺镁可诱发缺钾，由于Na+-K+-ATP酶的激活需要镁离子，当低血镁和低血钾同时存在时，如不纠正低血镁，即使补钾也不易纠正低钾血症。耳毒性呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，依他尼酸最易引起，且可发生永久性耳聋。组织学检查发现耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如Na＋、Cl－浓度的升高等可能与耳毒性有关，耳毒性主要发生在肾衰者,使用高剂量利尿药时。布美他尼的耳毒性最小，为呋塞米的1/6，对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。【不良反应】胃肠反应：有恶心、呕吐、腹痛腹泻甚至胃肠出血等，久服可诱发溃疡，宜餐后服用。高尿酸血症：长期利尿后血容量减少，使尿酸经远曲小管的重吸收增加，同时呋噻米经近曲小管分泌排泄时，可竞争性抑制尿酸的排泄而导致高尿酸血症。故痛风患者慎用。【不良反应】其他：本药系磺胺类化合物，偶见过敏反应如皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞减少、血小板减少、过敏性间质性肾炎等，与其他磺胺类药物之间有交叉过敏反应。久用尚可引起高血糖、高血脂、急性胰腺炎等。糖尿病、高脂血症、冠心病者及早孕妇女慎用。【不良反应】药物相互应用避免与氨基苷类抗生素和第一、二代头孢菌素等具有耳毒性的药物合用，两者产生协同作用，可增加耳毒性。双香豆素、华法林等血浆蛋白结合率高抗凝血药物，与其竞争血浆蛋白，增加药物的毒性。与非甾类抗炎药合用，可以干扰利尿药的作用。布美他尼和依他尼酸布美他尼：本药与呋塞米均为磺胺类利尿药，具有速效、高效、短效和低毒的特点。利尿强度为呋塞米的40～60倍。用于各种顽固性水肿及急性肺水肿等，对急慢性肾功能衰竭尤为适宜；对用呋塞米无效的病例仍有效。不良反应与呋塞米相似，但较少。依他尼酸：本药化学结构中无磺酰氨基，但利尿作用与呋塞米类似。由于毒性较大，临床少用。但对磺胺类利尿药过敏者可选用本药。（二）中效利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类（thiazides）利尿药有共同的基本结构有苯并噻二嗪和7位的磺酰胺基（-SO2NH2）组成。其一系列的衍生物是在2、3、6位代入不同基团而得。本类药是临床广泛应用的口服利尿药和降压药。噻嗪样——氯肽酮12345678