糖肽类和新的抗MRSA药物如何选择

治疗MRSA的抗生素糖肽类——万古霉素、替考拉宁噁唑烷酮类——利奈唑胺环脂肽类——达托霉素其他——利福平、替加环素夫西地酸……糖肽类和新的抗MRSA感染药物如何选择蔡绍曦南方医科大学南方医院呼吸科恶唑烷酮类(Oxazolidinone)（利奈唑胺)脂肽类(CyclicLipopeptide)：达托霉素（Daptomycin,Cubicin）链霉菌发酵而来比万古霉素、利奈唑胺或奎奴普汀/达福普汀的杀菌效力更迅速。对VRSA和利奈唑胺或奎奴普汀/达福普汀耐药的金葡菌和屎肠球菌均有活性。除外粪肠球菌。由于不能经肺泡渗透，故不用于治疗肺炎。链阳菌素类(Streptogramin)：奎奴普丁/达福普汀Quinupristin/Dalfopristin(3:7混合剂：奎宁始霉素Synercid)为链霉菌产物。链阳菌素对葡萄球菌和肺炎链球菌具有快速杀菌作用，但对肠球菌只有抑制作用。奎奴普丁/达福普汀与万古霉素对比治疗革兰阳性菌感染的HAP，疗效相似[17]，但FDA未批准其用于治疗肺炎或MRSA所致感染，也未批准其用于MRSA或VRE引起的心内膜炎或骨/关节感染。酮内酯类（Ketolide）：泰利霉素（Telithromycin）泰利霉素解决了肺炎链球菌核糖体突变对大环内酯类的耐药问题，对红霉素和青霉素高耐药的肺炎链球菌有很好的抗菌活性，同时仍保留对支原体、衣原体和军团菌的抗菌活性，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）等均具良好作用。对VRE、耐红霉素肠球菌属及葡萄球菌属等作用差。糖脂肽类(Glycolipodepsipeptide):万古霉素、替考拉宁雷莫拉宁(Ramoplanin)对葡萄球菌属、链球菌属、放线菌属、棒状杆菌属、梭菌属、乳杆菌、艰难梭菌以及MRSA和VRE等耐药菌均具抗菌作用，对耐糖肽类肠球菌(GRE)的MIC90为0.5mg/L，对需氧菌、厌氧菌也有抗菌作用。由于毒性太大不能进行静脉注射,口服不吸收。雷莫拉宁口服能有效治疗胃肠道定植VRE感染，正在进行用于治疗VRE引起的败血症的Ⅲ期临床研究，用于治疗由梭状芽胞杆菌引起的腹泻已获美国FDA快速审批Oritavancin(Ly333328)奥利万星(新型半合成糖肽类抗生素)Telavancin(TD-6424)Dalbavancin(BI397)是糖肽类A40926的二甲基氨基丙基酰胺衍生物,抗菌谱与奥利万星相似抗MRSA药物(1)四环素类化合物:甘氨酰环素类(Glycylcyclines)在四环素类的92位引入二甲基甘氨酰基得到二甲基甘氨酰基的引入稳定地对抗四环素的耐药机制,具有更强的亲和力,细菌对其快速产生耐药的可能性低。代表药物：替加环素(GAR2936,Tigecy2cline):抗菌谱：对链球菌、葡萄球菌均具有强抗菌活性，对MRSA有强效，对VRSA亦有抑制作用。成为治疗多重耐药革兰阳性球菌感染的有效药物。适应症：已被批准用于治疗成人复杂性腹腔内感染和复杂性皮肤及软组织感染。抗MRSA药物(2)新的氨基糖甙类抗生素：阿贝卡星(Arbekacin)是地贝卡星的1位氨基被(S)-4-氨基-2-羟基丁酰化的新衍生物,由于立体障碍，不易受氨基糖甙钝化酶侵袭，从而对更多的氨基糖甙耐药菌有作用。抗菌谱：对MRSA有强大抗菌力，为对MRSA感染活性最强的氨基糖甙类抗生素，能抑制中毒性休克综合征毒素-1(TSST-1)产生。对卡那霉素等氨基糖甙类抗生素耐药的SA及MRSA对本品敏感，。适应症：适用于MRSA与革兰阴性杆菌的混合感染。新型抗MRSA的β-内酰胺类抗生素Ceftobiprole(BAL9141)是一种新型对MRSA有效的广谱头孢菌素，作用机制：对PBP2a有很强的亲和力，能迅速地与之结合,形成一个具有多位点结合的稳定的抑制复合物，同时对青霉素酶稳定。对PBP2a的完全抑制，使其具有强大的抗耐药菌活性。抗菌谱：无论对敏感菌还是对MRSA等耐药菌均具有强大的抗菌活性，已于2006年3月完成初期的Ⅲ期临床试验,成功证明了其对MRSA有临床疗效。其它正在研发的对MRSA有效的新型头孢菌素有BMS2247243、RWJ254428、S23578、NB2001等抗MRSA药物(3)晚霉素类(Evernimicins)Ziracin(SCH27899)为新型寡糖类抗生素。作用机制：抑制细菌蛋白质的合成,抗菌谱：与万古霉素相似,对多数革兰阳性菌包括MRSAVRE某些革兰阴性菌革兰阳性厌氧球菌等均具抗菌活性,(对各种革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素及奎奴普丁/达福普汀),适用于:MR2SA、PRSP、VRE等耐药革兰阳性球菌的感染。抗MRSA药物(4)新的糖肽类抗生素：Oritavancin(LY333328)奥利万星是一种新型的半合成糖肽类药物作用机制：抑制细胞壁的合成与装配。与万古霉素不同的是本品可形成稳固的二聚体，凭借其烷基侧链固定在细胞质膜上，易于与细菌细胞膜结合。抗菌谱：对各种革兰阳性菌有优良的体外抗菌活性适用于严重的革兰阳性球菌感染，尤其对MRSA疗效优于万古霉素。Dalbavancin：是糖肽类A40926的二甲基氨基丙基酰胺衍生物，抗菌谱与奥利万星相似,其杀菌能力、组织渗透能力及长半衰期使之用药剂量比万古霉素更灵活更方便,体外对MRSA有强效，且对万古霉素和替考拉宁敏感性下降的分离株也有抗菌活性。两者均处于临床试验阶段。抗MRSA药物(5)8抗MRSA感染药物的比较达托霉素万古霉素利奈唑胺替考拉宁优势首个经严格三期临床证明其有效性而被批准治疗SAB/IE的药物首个环脂肽类抗生素，有独特的抗菌机理在体内和体外的快速杀菌活性治疗MRSA比万古霉素联合庆大霉素要好对MRSA和MSSA同等效果肾脏安全性优于万古霉素上市5年没有发现耐药的发展对耐其他抗生素的细菌仍有效：VRE,VRSA,hVISA,VISA.每天1次，30分钟滴注无需监测血药浓度细菌死亡但不溶菌，降低宿主的炎症反应超过50年的临床经验很多适应症治疗MRSA的金标准非常多的临床研究相对很慢的耐药发展新型抗生素，新异的作用机理适应症广，很多临床研究支持有口服制剂，100%生物利用度肺部渗透性好，药物浓度高与万古霉素相比，对MRSA的效果优于万古霉素对于肾功能不全患者无需调整剂量肾毒性相对于万古霉素要低红人综合症发生率比万古霉素低每天1次，使用方便，静脉或肌肉注射，补液量低新一代的糖肽类抗生素，三个脂肪酸侧链，肺部组织浓度高杀菌剂，不易耐药缺陷•被肺泡表面活性物质灭活，不能用于治疗肺炎•有CPK增高的不良反应自费1784元/0.5g/支适应症少，只能用于治疗金黄色葡萄球菌（包括超级细菌-耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染临床反应慢，对葡萄球菌是慢性杀菌剂滴注时间要求长（快速滴注引起低血压）每天两次对金黄色葡萄球菌效果降低耐药产生（VISA，hVISA，VRSA）耐受性降低当MICs1&2ug/ml时敏感性降低出现耐万古霉素的肠球菌的定植和感染需要监测血药浓度不能有效穿透到感染组织，组织浓度差对MSSA效果不如-内酰胺类抗生素抑菌剂每天给药两次仅三个适应症，没有BSI/IE的适应症美国/欧盟对于导管相关血流感染的警告已经展开耐药模式(VRE,CoagulaseNegativeStaphylococci)中国已经有耐药现象出现比较严重的不良反应-骨髓抑制，视网膜病变和T-波段延长•与他糖肽类药物有交叉耐药性•需要根据病情的严重性调整剂量达托霉素不适用于治疗肺部感染达托霉素是一类环脂肽类抗菌药物，对MRSA具有良好的抗菌活性一项前瞻性对照研究结果显示：达托霉素vs头孢曲松钠治疗CAP患者治愈率为80%vs88%但动物模型研究指出：达托霉素在肺部表面活性剂中抗菌活性将受到抑制，因此不适用于治疗肺部感染LunaCM.etal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:178–184替加环素具有强大的抗G+菌活性替加环素是新的甘氨酰环素类抗菌药物，对抗MRSA具有良好的体外抗菌活性，且具有良好的PK/PD特性该药已被证实对复杂性腹腔内感染及皮肤软组织感染疗效较好，且对抗肺部致病菌(包括MRSA)的效力为利奈唑胺的8倍，体外活性为万古霉素的4倍期待该药更多临床治疗MRSA所致HAP、VAP的研究LunaCM.etal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:178–184夫西地酸钠抑制细菌的蛋白质合成而产生杀菌作用，对一系列革兰氏阳性细菌有强大的抗菌作用与其它抗菌药物之间无交叉耐药性血液和各组织浓度均较高，敏感性高可口服和注射，由肝代谢、胆汁排出血管刺激大，对胎儿有致畸作用细菌极易产生耐药性第五代头孢可有效对抗MRSAceftobiprole是对抗金葡菌的一类新型头孢菌素，具有良好的体外抗菌活性一个研究模型已证实其肺部组织渗透能力较好；目前第三期试验已证实ceftobiprole可有效治疗疑似/确诊MRSA所致的复杂性皮肤软组织感染及HAP，仍在对CAP的临床疗效进行验证中需要进一步的临床研究，以确定该药对抗MRSA所致肺炎的疗效及安全性LunaCM.etal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:178–184万古霉素的临床应用及作用机制万古霉素是1956年从东方诺卡菌的土壤标本中分离获得的一种化学分子式为C66H75Cl2N9O24的糖肽类抗生素。杀菌机制：主要是抑制革兰阳性菌细胞壁合成的第二阶段。革兰阳性菌细胞壁结构的主要成分是肽聚糖(肽聚糖由聚糖骨架、四肽侧链和五肽交联桥三部分组成)胞壁肽前体D-丙氨酰-D-丙氨酸(D2Ala2D2Ala)末端被认为是万古霉素的结合位点。万古霉素结合到胞壁肽聚糖主干肽的D2Ala2D2Ala末端,并抑制新合成的主干肽交联到已存在的胞壁多肽上,抑制细菌细胞壁合成过程。万古霉素本身的大分子结构，空间上也会抑制新细胞壁组分中的糖基连接到胞壁已有的糖链上，从而抑制细胞壁肽聚糖的交联和延伸，阻遏细胞壁合成，最终导致细菌死亡。适应症：用于治疗MRSA、MRSE、肠球菌等引发的重症感染性疾病。口服万古霉素糊剂还可治疗由α-溶血性链球菌引起的败血症原发性硬化性胆道炎等多种难治性感染症。由于其良好的效果和广谱抗菌性而备受临床医生的青睐,并被誉为临床抗感染的“最后底线”。但同时,万古霉素的广泛和大量应用也为后来耐药菌的出现埋下了伏笔。革兰阳性菌中对万古霉素产生耐药的菌株众多,耐药机制也不尽相同。金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的机制目前尚不确定,大致归纳为如下4种:①“细胞壁增厚”学说:Cui等对首株VISA(Mu50)的细胞壁结构成分及生物活性进行研究，发现Mu50细胞壁明显比VSSA增厚，且细胞壁厚度和万古霉素耐药程度呈正相关；对所有野生株、敏感株、恢复耐药菌株的细胞壁进行测量时,发现与敏感株相比,所有野生株和恢复耐药菌株VISA的细胞壁明显增厚，并且细胞壁厚度与对万古霉素MIC值呈正相关;②“细胞壁成分改变和糖肽链交联程度降低”导致的万古霉素耐药：有研究表明对万古霉素耐药的Mu50细胞壁谷氨酰胺非酰胺化成分增加；不过，诸多学者应用HPLC等方法分析万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌细胞壁肽聚糖交联情况时发现,肽聚糖交联降低并非所有耐药菌株都存在,故推测肽聚糖交联降低可能只是导致耐药的一个方面；③“青霉素结合蛋白(penicillin2bindingproteins,PBPs)的改变”导致的耐药:Hanaki等发现与VSSA相比,Mu50和Mu3能超量产生分泌型PBP2，推测与细菌对万古霉素的耐药性有关；Finan等研究显示4株临床VISA的PBP4含量皆降低，其中3株VISA中未检测到PBP4蛋白,将表达PBP4基因的高拷贝数质粒导人VISA时，VISA对万古霉素的MIC值降低。目前PBP4活性或产量的改变导致对万古霉素耐药性的说法仍有待进一步考证;④万古霉素耐药基因在菌种间的转移；此观点的支持实例为临床