万古霉素临床应用中国专家共识2011

万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)万古霉素(vancomycin)已问世半个多世纪了，随着其临床应用的日益广泛，人们对该药的认识也日益加深。近年来在医院感染中，革兰阳性菌的比例呈上升趋势，特别是耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的感染更加引人瞩目，其治疗也颇为棘手。众所周知，万古霉素至今依然是治疗MRS的首选药物。但是如何规范合理地应用万古霉素，如何用新近获得的临床微生物学、临床药理学及相关的循证医学证据来指导治疗，依然存在较多的问题。为此，由《中国新药与临床杂志》发起，组织国内临床微生物学、临床药学和各临床相关学科的专家共同起草和制定《万古霉素临床应用中国专家共识》，以供临床医师、药师在临床工作中参考。本共识共包括药学、抗菌作用与药敏检测及临床应用三大部分。药学部分主要阐述了本品药学特点、注射用溶液配制、配制各溶液稳定性、药物PK／PD、肾功能不全剂量调整以及药物相互作用；抗菌作用与药敏检测部分介绍了本品抗菌作用机制、药敏检测及其临床意义、折点改变及其影响以及当前细菌敏感检测状况；临床应用部分包括在呼吸、血液、中枢神经系统，骨关节感染，心内膜炎，皮肤软组织感染以及在新生儿耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染及儿童患者在以上各系统感染中应用方法与经验。药学药学特点美国礼来公司1956年天然产品筛选计划从印度尼西亚婆罗州土壤中发现了一种新放线菌“东方链霉菌”产生的活性成分，其杀菌活性强，几乎可杀灭所有葡萄球菌，且基本不诱导耐药。该活性成分最初命名为化合物05865，后定名为万古霉素。1958年美国FDA批准了其临床使用。1化学结构万古霉素为三环糖肽类抗生素，结构复杂，含有一个七肽核心分子式为C66N75C12N9024，分子质量为1485.74。现临床应用为高效液相层析技术纯化产品——盐酸万古霉素，在pH3~5酸性环境中本品稳定，其万古霉素B含量不低于95%，发酵中其他杂质＜4%，为乳白色冻干粉针，溶解后为透明溶液。2静脉应用注射液配置和稳定性2.1静脉输注液配制本品0.5g用10mL灭菌注射用水溶解后，可用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化钠溶液、乳酸林格液载体稀释成最终浓度为5g·L溶液供静脉滴注。2.2输注速率5g·L-1静脉输注，至少滴注1h，或最大输注速率应＜10mg·min-1。2.3稳定性室温(1~30℃)下保存，配制后的溶液应尽早使用。若必须保存，则可保存于室温、冰箱内，在24h内使用。药动学1治疗药物浓度1.1谷浓度1.1.1万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10~20mg·L-1，至少要保持在10mg·L-1以上，以避免发生耐药。1.1.2对复杂性感染，包括由MRS引起心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓度应达到15~20mg·L-1，以保证达到治疗目标和提高临床有效率。1.2峰浓度1.2.1万古霉素以1g滴注1h经多次给药后，平均峰浓度滴注结束时为63mg·L-1，结束后2h为23mg·L-1，11h后为8mg·L-1。1.2.2万古霉素以0.5g滴注30min经多次给药后，平均峰浓度滴注结束后为49mg·L-1，结束后2h为19mg·L-1，6h后为10mg·L-1。2吸收、分布、代谢、消除过程2.1吸收2.1.1腹腔内给药生物利用度为38%。2.1.2口服几乎不吸收，生物利用度可忽略不计。2.2分布2.2.1蛋白结合率范围为30%~55%，终末期肾衰患者平均降低18%。2.2.2除脑脊液外在各种体液中均广泛分布，包括胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液等。2.2.3据报道脑膜没有炎症时，脑脊液中万古霉素的浓度为0~4mg·L-1，而有炎症的时候浓度可达到6.4~11.1mg·L-1。2.2.4脑室内注射10mg·d×9d-1，脑脊液中浓度可达606mg·L-1。2.2.5表观分布容积可达0.2~1.25L·kg-1。2.3代谢万古霉素体内基本不代谢，所给剂量90%以原型经肾消除。2.4消除2.4.1肾清除率为1.09~1.37mL·kg-1·min-1。2.4.2肾消除：万古霉素主要经肾消除，相当于所给剂量90%在给药后24h内从尿中排出。2.4.3胆汁消除：微量2.4.4消除半哀期（t½β）2.4.4.1正常肾功能时万古霉素t½β为4~6h。2.4.4.2儿童万古霉素t½β为5~11h，早产儿为4.3~21.6h。2.4.4.3肾衰竭者，万古霉素t½β延长，无尿患者万古霉素平均t½β为7.5d，但有个别报道长达17.8~19.8d（2例）。2.4.5体外消除2.4.5.1普通血透不能清除万古霉素，但高通量血液透析能够清除，连续4h透析可以清除10%~60%。持续血液超滤也能清除万古霉素，如连续12h持续静脉-静脉血液透析(CVVHD)可以清除55％。因此，血液透析患者使用万古霉素时，要根据谷浓度给予维持量。2.4.5.2腹透不能清除，但也有报道连续透析15h以上可清除相当所给剂量40%。3药物相互作用3.1碱性药物会影响万古霉素稳定性，不得合并输注。万古霉素在pH3~5环境下稳定，故不宜与碱性药物合并输注，包括下列药物：氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等。3.2由于万古霉素潜在肾损害危害，故一般不应与具有肾损害的其他药物合用，包括利尿药、氨基糖苷类抗菌药物等。3.3由于万古霉素为阳离子药物，故一般不应与其他经肾小管、排泄阳离子的药物合用，例如二甲双胍、曲司氯胺等。3.4由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴胺等阻断剂合用时应凋整阻断剂剂量。3.5万古霉素与华法令合用时会影响凝血酶原时间，增大出血风险，万古霉素可使华法令作用增强45%。药物安全性万古霉素最初的外号叫“密西西比污泥”，因为其早期制剂的外观呈灰褐色，纯度只有70%左右。杂质多可能是其不良反应比较多的原因。20世纪60年代，礼来公司的万古霉素产品纯度提高到75%，1985年纯度提高到92%~95%。同时，严重不良事件的报告也减少了。万古霉素所导致的肾功能损害发生率约为1%~5%，与其他常用抗菌药物没有差别。万古霉素上市之初，由于药物纯度低，使用方法不当，发生肾功能损害患者血药谷浓度多超过30mg·L-1。同时，如果合并使用其他具有肾毒性药物，如氨基糖苷类抗菌药物，患者肾毒性会明显增加。近期研究发现，常规用药剂量(15~20mg·kg-1)导致肾功能损害少见，临床每日用量超过4g会导致肾功能损害增加。为了避免肾功能损害，一般不推荐使用大剂量万古霉素，也需要避免和其他具有肾毒性药物联合使用。万古霉素所致间质性肾炎少见。近年来，有关万古霉素导致耳毒性的报道愈来愈少。研究表明，万古霉素耳毒性与药物纯度和血药浓度有关，当血药浓度大于80mg·L-1方会产生耳毒性。随着药物纯度提高及用药的合理化，耳毒性已经非常罕见。万古霉素单药治疗的患者不推荐监测耳毒性。红人综合征是表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良反应，严重者可能导致患者喘憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等，主要源于药物导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关。万古霉素导致红人综合征与药物纯度和输注速率有关，由于药物纯度提高，如果lg万古霉素输注速率不＜60min，一般不会发生这种反应。万古霉素其他不良反应还包括胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增加等，但发生率都很低。药物PK／PD及给药方案设计万古霉素是具有一定抗生素后效应(PAE)的时间依赖性抗菌药。万古霉素对葡萄球菌属细菌PAE为1~2h。在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间(T＞MIC)有关，最佳杀菌浓度为4~5倍MIC，超过此浓度后，其血药峰浓度高低与杀菌效力无关，杀菌模式呈非浓度依赖性特点。动物感染模型以及临床PK／PD研究结果显示预测万古霉素临床和细菌学疗效的PK／PD参数为AUC0-24h／MIC。并且在实验室研究中发现AUC0-24h／MIC预测疗效的作用受到万古霉素对致病菌的MIC值、感染部位致病菌菌量的影响。临床研究揭示万古霉素治疗MRSA所致的下呼吸道感染患者时，当AUC0-24h／MIC≥400时，可使细菌清除迅速和临床症状好转快。研究发现当万古霉素血药谷浓度过低（＜10mg·L-1)与出现万古霉素中介金黄色葡萄球菌(VISA)和异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌(hVISA)有直接关系，因此认为万古霉素谷浓度应保持在10mg·L-1以上。基于万古霉素在组织、体液中穿透性不高，因此美国感染病学会制订的《成人金黄色葡萄球菌（金葡菌）感染万古霉素治疗与监测实践指南》（以下简称IDSA《MRSA指南》）建议治疗耐药金黄色葡萄球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了使感染灶内药物浓度达到有效杀菌浓度，建议将万古霉素血药谷浓度（总浓度）维持在15~20mg·L-1。目前万古霉素成人常用量为1g，每12h给药1次，此给药方案在治疗肾功能正常患者MIC≤1mg·L-1金黄色葡萄球菌感染时可达AU0-24h／MIC≥400靶值和有效谷浓度。如果患者病情严重时，可考虑给予25~30mg·kg-1负荷剂量（根据实际体重），使其尽快达到有效谷浓度。已有的研究显示万古霉素剂量≥4g·d-1肾毒性明显高于万古霉素＜4g·d-1。当单次剂量超过1g（即1.5或2g)时，输液时间需延长至1.5～2h，但无需采用持续静脉输注给药方式。对于MIC≥2mg·L-1金黄色葡萄球菌感染者，将难以达到AUC0-24h／MIC≥400靶值，应考虑选用其他抗菌药物进行治疗。肾功能不全患者的应用万古霉素在肾功能正常患者推荐给药方案为15~20mg·kg-1，静脉滴注每12h一次。肾功能不全患者肾小球滤出会减少，因为万古霉素肾小球滤出和肌酐具有相同机制，故以血肌酐值为参考，计算给药剂量进行给药方案调整。可根据肌酐清除率调整或列线图查询的方式设定用药方案。一般采用单次给药剂量不变而延长给药间歇的给药方案，这样可以保证万古霉素血药谷浓度不致过高或者维持剂量降低。1肌酐清除率由患者血肌酐值根据Cockcroft-Gault公式计算。肌酐清除率(mL·min-1)=(140-年龄)×体重(kg)／(血肌酐值×K)。当血肌酐单位为mmol·L-1，K＝0.81；当血肌酐单位为mg·dL-1，K＝72。女性患者上述计算结果再乘以0.85；肥胖患者需要把体重换算为理想体重进行计算。采用15mg·kg-1单次给药剂量，给药间隔时间的推荐方案见表1。2根据列线图调整给药方案列线图是一种根据患者体重、肌酐清除率所绘制的万古霉素给药剂量查询图，有Matzke和Moellering两种列线图，但临床少用。表l不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐肾功能肌酐清除率万古霉素给药间歇间歇性血液血液滤过不全/mL•min-1透析正常≥501g，q12h一般4～7d给药lg，并结合血药浓度调整给药方案一般q24～48h给药0.5g，并结合血药浓调整给药方案轻度20~500.5g，q12~24h中度10~190.5g，q24~48h重度＜100.5g，q48~96h注：老年患者由于器官功能衰退和感染，多数患者（＞65岁）有不同程度肾功能的受损，除非肌酐清除率检测证实为肾功能正常，否则剂量应该按照轻度肾功能不全的调整剂量给药，即0.5g，bid3血液透析与血液超滤患者给药方案高通量血液透析能够清除万古霉素，连续4h透析可以清除10%~60%的所用药物；同样持续血液超滤也能清除万古霉素，如连续12h持续静脉-静脉血液透析(CVVHD)可以清除55%的给药剂量。因此对于接受透析和超滤的患者可以根据上表方式给药，最好能结合监测血药浓度进行给药剂量调整，使血药谷浓度维持在15mg·L-1以上。血药浓度监测(TDM)1监测的必要性和适应证20世纪60年代万古霉素纯度较低，上市初期临床需要进行TDM。但随着万古霉素纯度提高，现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系已经明确，临床中不需要常规进行TDM。IDSA《MRSA指南》中指出严重金黄色葡萄球菌感染治疗成败与万古