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新型抗菌药特地唑胺磷酸酯的安全性和有效性Sivextro（特地唑胺磷酸酯，TedizolidPhosphate）•第二代恶唑烷酮类抗生素•2014年6月经FDA批准用于急性细菌性皮肤及软组织感染（ABSSSI）•利奈唑胺是第二个FDA批准用于治疗由MRSA等菌引起的复杂细菌性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSIs）的药物2文献一二期临床实验18-75岁2009年9月3Prokocimer,P.,etal.,Phase2,randomized,double-blind,dose-rangingstudyevaluatingthesafety,tolerability,populationpharmacokinetics,andefficacyoforaltorezolidphosphateinpatientswithcomplicatedskinandskinstructureinfections.AntimicrobAgentsChemother,2011.55(2):p.583-92.10原定192人，终定188人(MITT)符合评价标准(CE):164口服5-7天不符评价标准原因：•提前要求退出•合并用药•并发医学事件•检出G(-)细菌感染给药剂量•200mg：63人•300mg：63人•400mg：62人[类别名称]（76.6%）[类别名称]（76.6%）[类别名称]（17.6%）文献一分离出G(+)菌病例:154金黄色葡萄球菌：90.3%，其中，MRSA：80.7%符合评价标准并分离出G(+)菌(ME)：1335文献一有效性（有效率）6文献一0%20%40%60%80%100%120%有效率200mg300mg400mg皮损类型皮损直径80.00%85.00%90.00%95.00%100.00%105.00%EOTTOCEOTTOC有效率200mg300mgMITTCE75.00%80.00%85.00%90.00%95.00%100.00%105.00%MITTCEME有效率200mg300mg400mg•各剂量组的临床有效率相当•分离出葡萄球菌的患者中有效率为96.6%（未显示在表中）•分离出MRSA的患者中有效率96.8%（未显示在表中）EOT:endofcure,day5;TOC:testofcure,7-14daysposttreatment安全性•所有患者中，69.1%发现不良反应•大部分不良反应轻微，无人因无法耐受不良反应退出实验10文献一1018.60%11.70%11.20%10.10%恶心腹泻头痛呕吐文献一最常见不良反应•200mg:66.7%•300mg:69.8%•400mg:71.0%不良反应发生率：结论•特地唑胺治疗cSSSIs效果良好•三种剂量进行治疗，疗效相当，与皮损的类型或大小无关•剂量越高，不良发应发生率越高•经综合比较有效性和安全性，确定进一步实验的剂量为200mg，每日一次10文献一文献二三期临床试验非劣效性试验数据来自北美、拉美、欧洲的81个研究中心，共667例2010年8月至2011年9月10Prokocimer,P.,etal.,Tedizolidphosphatevslinezolidfortreatmentofacutebacterialskinandskinstructureinfections:theESTABLISH-1randomizedtrial.Jama,2013.309(6):p.559-69.非劣效性试验：显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药的试验。10文献二3257人中选出667人随机分组特地唑胺200mg,qd,共6天利奈唑胺600mg,bid,共10天EOT(day11)：273PTE(7-14daysaftertheEOT)：279EOT(day11)：286PTE(7-14daysaftertheEOT)：280[类别名称]41%[类别名称]30%[类别名称]29%特地唑胺蜂窝织炎/丹毒42%侵犯性皮肤脓肿29%外伤29%利奈唑胺10文献二Day110.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%48-72hEOTCE-EOTPTECE-PTE有效率特地唑胺利奈唑胺Day117-14daysaftertheEOT有效性特地唑胺与利奈唑胺的药效相当，符合非劣性试验的要求安全性10文献二0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%胃肠道反应并发感染神经系统反应不良反应发生率特地唑胺利奈唑胺结论•在治疗结束后1-2周对患者进行随访，得到的ABSSSI有效率如下：•特地唑胺组：94.6%（164/279）；•利奈唑胺组：95.4%（267/280）•安全性：•特地唑胺引起的胃肠道反应发生率低于利奈唑胺•特地唑胺但引起的并发感染发生率高与利奈唑胺•特地唑胺引起的神经系统反应发生率与利奈唑胺几乎相同•结论：特地唑胺可作为有效的利奈唑胺替代药10文献二15文献三三期临床试验非劣性试验数据9个国家的58个中心，共666例2011年9月至2013年1月Moran,G.J.,etal.,Tedizolidfor6daysversuslinezolidfor10daysforacutebacterialskinandskin-structureinfections(ESTABLISH-2):arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetInfectDis,2014.14(8):p.696-705.10文献三698人中选出666人随机分组332人：特地唑胺200mg,qd,ivgtt，共6天334人：利奈唑胺600mg,bid,ivgtt，共10天已注射2次或以上次数的患者，如达到如下要求2条或以上者，可选择更换口服剂型继续治疗，或继续使用注射剂治疗•皮损面积、大小未增长•体温低于37.7度•局部症状、体征无恶化•局部症状、体征有好转CE-PTA：290人CE-PTA：280人更换之口服药平均天数（p=0.99）：特地唑胺，1.7天；利奈唑胺，1.8天接受两天或更多天数注射人数百分比（p=0.44）：特地唑胺，72%；利奈唑胺，69%Baseline10文献三不同症状经治疗后疗效比较10文献三10文献三82%84%86%88%90%92%94%96%98%100%48-72hDay7EndoftreatmentPosttherapyasssessmentLatefollow治疗效果图表标题特地唑胺利奈唑胺Day117-14daysaftertreatment18-25daysaftertreatment安全性•各类不良反应发生率相当•胃肠道反应特地唑胺组（16%）少于利奈唑胺组（20%）•由于不良反应退出试验：特地唑胺：1人（＜1%），腹部不适利奈唑胺：4人（1%），视力减退、恶心、呕吐、疼痛、过敏、发热、头痛、躁动不安•两组各有一人死亡，但认为死因与受试药物无关10文献三结论•在治疗结束后1-2周对患者进行随访，得到的ABSSSI有效率如下：•特地唑胺组：88%（292/332）；•利奈唑胺组：88%（293/334）•安全性：•特地唑胺整体不良反应发生率高于利奈唑胺•特地唑胺引起的胃肠道反应少于利奈唑胺•特地唑胺引起的严重不良反应少于利奈唑胺•特地唑胺引起的由于不良反应而退出试验的病例数少于利奈唑胺•特地唑胺可作为利奈唑胺的替代用药，用于治疗急性细菌引起的皮肤和皮肤软组织感染，且整体安全性好于利奈唑胺10文献三总结•特地唑胺与利奈唑胺疗效相当，且不良反应发生率小，当病原菌对利奈唑胺的耐药率不断升高时，特地唑胺可作为临床上有效的替代药，用于治疗急性细菌引起的皮肤或皮肤软组织的感染•试验局限性：•多中心，皮损测量方式会有差异•受试人群大多来源于社区，与院内AESSSI患者相比，并发症少很多，会在一定程度上影响有效性和安全性评价22参考文献1.Prokocimer,P.,etal.,Phase2,randomized,double-blind,dose-rangingstudyevaluatingthesafety,tolerability,populationpharmacokinetics,andefficacyoforaltorezolidphosphateinpatientswithcomplicatedskinandskinstructureinfections.AntimicrobAgentsChemother,2011.55(2):p.583-92.2.Prokocimer,P.,etal.,Tedizolidphosphatevslinezolidfortreatmentofacutebacterialskinandskinstructureinfections:theESTABLISH-1randomizedtrial.Jama,2013.309(6):p.559-69.3.Moran,G.J.,etal.,Tedizolidfor6daysversuslinezolidfor10daysforacutebacterialskinandskin-structureinfections(ESTABLISH-2):arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetInfectDis,2014.14(8):p.696-705.23谢谢