离子通道概论

第二十一章离子通道概论离子通道研究简史1955年Hodgkin等提出通道概念，后又提出电压门控动力学模型，获得1963年诺贝尔生理学奖。1976年的膜片钳技术应用于更小细胞的电活动和单个通道，所以，Neher获得1991年的诺贝尔生物学奖。离子通道的分类电压门控离子通道化学门控离子通道根据离子选择性不同又分为四大类1。钠通道2。钾通道3。钙通道4。氯通道钠通道特征电压依赖性激活和失活速度快有特异性激活剂和阻滞剂钙通道L-型：作用持续时间长，激活电压高，电导大，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。特征：电压依赖性激活速度缓慢对离子选择性较低钾通道亚型最多，作用最复杂的一类离子通道，分布广泛。分类：电压依赖性钾通道钙依赖性钾通道内向整流钾通道☆Classificationsofthedrugs世界卫生组织(WHO)的分类一、选择性Ca2+拮抗药作用于L-型Ca2+通道Ia、二氢吡啶类：硝苯地平nifedipineIb、地尔硫卓类：地尔硫卓DiltiazemIc苯烷胺类：维拉帕米verapamil等3、二、非选择性Ca2+拮抗药1、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等2、普尼拉明类：普尼拉明等3、其它类：哌克昔林等第2节Actionsandclinicalusespharmacologicalactions对心肌的作用对血管的作用对其它平滑肌的作用改善组织血流其它作用☆对心肌的作用负性肌力作用负性频率和负性传导作用保护缺血心肌作用抗心肌肥厚作用△负性肌力作用negativeinotropicaction⊙兴奋-收缩脱偶联，心肌收缩性减弱⊙心肌耗氧减少⊙硝苯地平表现为轻微的正性肌力作用⊙维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强△负性频率和负性传导作用negativechronotropicandconductiveactions⊙窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起⊙Calciumanatagonists：降低窦房结自律性，心率减慢;房室结传导速度减慢;延长有效不应期，消除折返激动.△保护缺血心肌作用心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等膜结构破坏；心肌细胞调亡和坏死心肌结构和功能破坏Ca2+拮抗药保护机制：•阻断Ca2+内流•心肌收缩力降低，耗氧量减少•扩张冠脉，增加心肌血氧供给•抗氧化作用☆对其它平滑肌的作用松弛支气管平滑肌：防治哮喘（可减少组胺释放和LTD4的合成，减少粘液的分泌）较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用最强☆改善组织血流的作用抑制血小板聚集：Ca2+内流对血小板聚集起重要作用增加红细胞变形能力，降低血液粘滞性：红细胞内Ca2+增多，其变形能力下降☆其它作用△抗动脉粥样硬化：A.减少细胞内Ca2+离子的超负荷B.抑制血小板聚集；Ca2+拮抗药的作用方式☆钙通道：呈三种状态☆电压依赖性电压门控性Ca2+通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响三种功能状态：静息态(nif)、开放态(ver)、失活态(dil)☆频率依赖性通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效Clinicaluses☆心血管系统疾病：△高血压：理想的抗高血压作用△心绞痛(anginapectoris)变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，首选药稳定型：劳累、激动时发作，可选维拉帕米、地尔硫卓不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严重，维拉帕米和地硫尔卓效果好△心律失常：室上速首选verapamil；房颤和房扑。△慢性心功能不全：长效钙拮抗剂,首选amlodipine△肥厚性心肌病:☆脑血管疾病：nimodipine、flunarizine等用于脑血管痉挛及血管性头痛☆其他：雷诺病—nimodipine、nifedipine支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—verapamilAdversereactions头痛、眩晕、外周水肿：其中为扩张毛细血管前血管而非钠水潴留所致硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏力等维拉帕米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓地尔硫卓：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适Contraindications维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦综合征、II-III度AVB、窦性心动过缓者硝苯地平：禁用于低血压者第3节常用钙拮抗药选择作用于血管的钙拮抗药硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)减慢心率的钙拮抗药维拉帕米(verapamil)及地尔硫卓(diltiazem)其他钙拮抗药：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)nifedipine-商品名心痛定pharmacologicalactions扩张血管：舒张冠脉和外周血管平滑肌，增加正常和缺血区心肌血流；降低肺血管阻力及肺动脉压心脏：治疗量对心脏的抑制小，对传导系统无明显影响，且常被其反射性兴奋血流动力学效应：降外周阻力，快速降压，心排出量增加抗血小板聚集和抑制血管平滑肌细胞增生Clinicaluses心肌缺血：无症状性缺血及各种心绞痛，对不稳定性心绞痛宜与普萘洛尔合用高血压：轻、中、重度高血压及危象伴哮喘而又不能使用β受体阻断药的高血压和心绞痛患者外周血管痉挛性疾病：雷诺病普通剂型（硝苯地平/心痛定）不良反应发生率较高(17-20%)；控释剂(control-releaseformunation，拜心同)发生率Amlodipine特点：起效慢口服生物利用度高血药浓度峰谷波动小：病人耐受好，对脏器损伤小促进缓激肽中介的NO产生，能明显增加CHF患者冠脉微血管中NO的含量防止或逆转心肌肥厚，还有抗TNF-α，IL等作用Nimodipine-尼莫通特点：对脑血管选择性高，作用强治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等不良反应的发生率低Verapamil-异搏定(isoptin)DiltiazemActions心脏抑制作用：负性频率、负性传导、负性肌力；负性传导作用是治疗阵发性室上速的基础维持或增加冠脉血流：扩张大的冠脉和侧枝扩张血管和降低血压：对外周血管有明显的扩张作用，可降低心脏的前后负荷维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如引起便秘等Uses：室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚型心肌病等。维拉帕米可减轻排异反应Keypoints1.了解心律失常发生的心肌电生理学特点。2.掌握抗心律失常药作用的心肌电生理学基础；掌握药物的分类、主要适应症和应用时注意的问题。Briefdescription☆正常心律：窦性心律频率：60-90bpm规则：一般每2个心动周期间隔时间均相等☆心律失常(arrhythmia):由于冲动起源、冲动传导异常所致的心跳节律和频率的紊乱，是一种严重的心脏疾病。☆分型：缓慢型心律失常快速型心律失常▽缓慢型心律失常窦性心动过缓各种传导阻滞治疗以M受体阻断药和β受体激动药▽快速型心律失常本章主要介绍的内容窦性心动过速早搏阵发性心动过速心房扑动和颤动☆心律失常发病和治疗▽发病：很多疾病可引起，25%使用强心苷，50%的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美国每年因心律失常猝死者约有45-60万人；▽治疗问题：⊙不同的心律失常治疗方法不同；⊙抗心律失常药物控制心律失常，但亦可导致心律失常。第1节心律失常的电生理基础Myocardialelectrophysiologicalbasis心肌细胞膜电位：静息电位：极化，膜内较膜外负90mv动作电位：先除极后复极0相：除极，Na+快速内流1相：快速复极初期，K+短暂外流2相：平台期，缓慢复极，Ca2+及Na+（少量）内流，K+外流3相：快速复极末期，K+外流4相：静息期，Na+外流，K+内流恢复极化状态APD：0-3期合称为动作电位时程（actionpotentialduration），主要受K+外流速度的影响心肌细胞☆自律细胞：窦房节、房室节和传导系统心肌细胞；☆非自律细胞：心房和心室肌细胞。心肌细胞特性☆自律性☆传导性☆兴奋性☆收缩性按照动作电位特征分类快反应细胞：心房肌细胞、心室肌细胞、希－普细胞，Na(0期）慢反应细胞：窦房结细胞、房室结细胞,Ca(0期）有效不应期EffectiveRefractoryPeriod，ERP从开始除极至膜电位恢复到–60到-50mv的时间在ERP中，细胞对刺激不产生可扩布的动作电位反映快钠通道在除极后恢复到能有效地开放所需最短时间EPR↑，心肌不起反应的时间↑，产生快速型心律失常的机会↓Electrophysiologicalbasisofthearrhythmias☆冲动形成障碍自律性增高：自律细胞4相自发除极速率加快、最大舒张电位变小、自律/非自律细胞膜电位减小到-60mv或更小时后除极和触发活动☆冲动传导障碍单纯性传导障碍：传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞（与ERP长短不一或传导递减有关）折返激动（reentry)后除极:继0相除极后所发生的除极。特点：频率快、振幅小、震颤性波动、不稳定，易引起异常冲动发放，称为“triggeredactivity”。早后除极:发生在2或3相，Ca2+内流增多引起迟后除极:发生在4相，胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流引起。Reentry(折反激动)指冲动经传导通道折回原处而反复运行的现象。形成折返的条件：o必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导途径o回路中的一部分必须具有单向阻滞的性质o从回路传递来的激动时程必须比原已兴奋的心肌的不应期为长折返激动可发生在心脏的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激动而引起。单个折返—早搏；连续折返—心动过速、扑动；多个微型折返—颤动。凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用第2节抗心律失常药的基本电生理作用及分类Basicelectrophysiologicalactions降低自律性快反应细胞4相Na+内流或慢反应细胞4相Ca2+内流；促进K+外流而增大最大舒张电位提高阈电位减少后除极与触发活动：早后除极：Ca2+拮抗药迟后除极：Ca2+拮抗药、Na+通道阻滞药改变膜反应性和传导性膜反应性改善传导：K+外流膜电位传导消除单向阻滞（苯妥因钠等）；膜反应性而传导：Na+内流膜电位传导单向阻滞变双向阻滞（奎尼丁等）改变ERP及APD而减少折返ERP绝对/相对；使邻近细胞不均一的ERP趋向均一