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3000BC，埃及孟非思壁画中长老患小儿麻痹症病毒概述病毒的发现1892年发现第一个病毒即烟草花叶病毒1898年发现动物口蹄疫病毒首先被证实对人类有致病性的是——黄热病毒（1901年发现）体积微小，电子显微镜观察；可通过滤菌器结构简单：非细胞结构基因组：只有一种核酸（RNA或DNA）严格活细胞内寄生以复制方式繁殖对抗生素不敏感，耐冷不耐热病毒的特点体积微小，结构简单，只含有一种类型的核酸，只能在活的、敏感细胞内以复制方式增殖的非细胞型微生物病毒概念病毒引起疾病的特点涉及面广：75%由病毒引起传染性强、传播迅速：如流感病毒病死率高：如狂犬病病毒后遗症严重：如脊灰病毒持续感染：如乙肝病毒引起肿瘤：如爱滋病毒致畸性：如风疹病毒特效药少，对抗生素不敏感预防是重点病毒的基本性状一、病毒的大小与形态病毒体（virion）完整的成熟病毒颗粒，具有典型的形态结构，并有感染性病毒的大小测量单位：纳米（nm）50nm小型病毒50nm-150nm中等大小病毒（大多数）150nm大型病毒（最大300nm）微生物的大小比较葡萄球菌(1000nm）牛痘病毒300×250nmABCDEFG立克次体450nm衣原体390nmA、大肠杆菌噬菌体(65×95nm)B、腺病毒(70nm)C、脊髓灰质炎病毒(30nm)D、乙脑病毒(40nm)E、蛋白分子(10nm)F、流感病毒(100nm)G、烟草花叶病毒球形病毒天花病毒病毒的形态多数病毒呈球形或近似球形，杆状，丝状，少数可为子弹状、砖块状，噬菌体可呈蝌蚪状杆状病毒噬菌体狂犬病毒二、病毒的结构与功能病毒体结构模式包膜子粒包膜核心衣壳壳粒核衣壳病毒的结构核心：核酸、酶类衣壳：由壳粒（多肽）组成包膜：由宿主细胞膜或核膜组成镶嵌有包膜子粒（刺突）•螺旋对称型（HelicalSymmetry）•二十面体立体对称型（IcosahedralSymmetry）•复合对称型（ComplexSymmetry）衣壳类型螺旋对称型（helicalsymmetry)20面体立体对称型(icosahedralsymmetry)：大多数球状病毒属之（3）复合对称型(complexsymmetry)螺旋对称型20面体立体对称型病毒的组成成分一、核酸种类：DNA、RNA存在形式：单链与双链；正链与负链，分节作用：ORF可重叠，具有感染性二、蛋白质种类：结构蛋白携带全部遗传信息特点：有内含子、非结构蛋白作用：衣壳、基质、包膜蛋白（结构蛋白）酶、反式作用因子（非结构蛋白）三、病毒的分类（ClassificationofViruses）一、生物学分类二、临床分类生物学分类——DNA病毒类型分类特点病毒科名DNA病毒双链DNA、有包膜痘病毒科疱疹病毒科双链DNA、无包膜腺病毒科乳多空病毒科单链DNA、无包膜细小病毒科类型分类特点病毒科名RNA病毒双链RNA、分节、无包膜呼肠病毒科双RNA病毒科负单链RNA、不分节、有包膜副粘病毒科弹状病毒科负单链RNA、分节、有包膜正粘病毒科布尼亚病毒科沙粒病毒科正单链RNA、不分节、无包膜小RNA病毒科杯状病毒科星状病毒科正单链RNA、不分节、有包膜冠状病毒科黄病毒科披膜病毒科生物学分类——RNA病毒类型分类特点病毒科名逆转录病毒双链DNA、不分节、有包膜嗜肝DNA病毒科单链RNA、不分节、有包膜逆转录病毒科生物学分类——逆转录病毒病毒的增殖（ReplicationofViruses）一、病毒的增殖过程二、病毒的异常增殖形式•吸附adsorption•穿入penetration•脱壳uncoating•生物合成biosynthesis•组装与释放assemblyandrelease病毒的增殖周期吸附病毒的增殖过程穿入脱壳早期蛋白晚期蛋白装配DNA复制核酸游离成熟释放吸附病毒表面蛋白质与细胞接触→结合→特异性吸附（病毒配体位点与细胞膜特异受体结合）——决定病毒的嗜组织性穿入融合---有包膜病毒胞饮---无包膜病毒CD21（EBV受体）CD4（HIV受体）CD46（麻疹病毒受体）CD54（鼻病毒受体）病毒受体胞饮方式穿入脱壳uncoating穿入胞质中的核衣壳脱去蛋白质，使基因组核酸裸露的过程依赖于脱壳酶病毒核酸病毒核酸生物合成Biosynthesis利用宿主细胞提供的小分子物质合成病毒核酸和蛋白质——病毒mRNA的转录——复制子代病毒核酸——特异性mRNA转录、翻译子代病毒结构蛋白和功能蛋白•隐蔽期早期：基因组在细胞内合成非结构蛋白（病毒复制酶及抑制细胞正常生物合成的抑制酶）晚期：根据基因组的指令在细胞内复制病毒核酸，合成结构蛋白和非结构蛋白1、DNA病毒（双链）：细胞核内合成DNA，细胞质内合成病毒蛋白早期：病毒DNA依赖DNA的RNA多聚酶早期mRNA转译早期蛋白DNA多聚酶脱氧胸腺嘧啶激酶调控病毒基因组转录的酶抑制宿主细胞生物合成的酶药物作用的靶晚期：解链正链DNA负链DNADNA多聚酶子代DNA转录晚期mRNA晚期蛋白病毒衣壳蛋白及其他结构蛋白2、RNA病毒（单链）：多数在细胞质内合成子代RNA及病毒蛋白（1）正单链RNA病毒（有mRNA功能）：正单链RNA复制子代RNA结构蛋白（衣壳蛋白等）非结构蛋白（依赖RNA的RNA多聚酶）双链RNA（复制中间型）药物作用的靶（2）负单链RNA病毒（有依赖RNA的RNA多聚酶）：负单链RNA依赖RNA的RNA多聚酶正单链RNA（有mRNA功能）子代RNA结构蛋白（衣壳蛋白等）双链RNA（复制中间型）药物作用的靶解链（3）逆转录病毒（有逆转录酶，即依赖RNA的DNA多聚酶）单链RNA逆转录酶RNADNA（复制中间型）进入细胞核双链DNA整合（前病毒）子代病毒RNA病毒mRNA病毒蛋白质DNA肿瘤发生药物作用的靶组装与释放assemblyandrelease装配细胞核内细胞质内核膜上胞质膜上释放裂解细胞释放（无包膜病毒）出芽释放（有包膜病毒）装配（assembly）释放（release）破胞释放：无包膜病毒——致细胞破裂死亡——一次大量释放芽生释放：有包膜病毒——病毒核衣壳出芽时套上宿主细胞的核膜或细胞膜——细胞不死——逐个释放病毒的异常增殖缺损病毒（defectivevirus）基因组不完整的病毒体，无感染性缺损干扰颗粒缺损病毒不能复制，但却能干扰同种成熟病毒体进入细胞辅助病毒：辅助缺损病毒复制具有感染力的完整病毒天然缺损病毒——腺病毒伴随病毒顿挫感染（流产感染）：细胞条件不合适，病毒进入细胞但不能复制•非容纳细胞——顿挫感染•容纳细胞病毒的遗传与变异一、病毒的遗传特点二、病毒变异的类型三、病毒基因组研究的意义病毒遗传的特点1、遗传方式简单2、受宿主细胞影响3、易产生突变病毒变异的类型1、突变2、重组（recombination）3、重配（reassortment）4、表型混合突变株mutant•温度敏感突变株（temperaturesensitive，ts）28～35℃可以复制，37～40℃不能复制脊髓灰质炎减毒活疫苗•突变株能稳定地存在，可在相应的宿主或细胞中传代与存活病毒的抵抗力一、耐冷怕热二、紫外线敏感三、氧化剂敏感四、包膜病毒对脂溶剂敏感五、耐甘油病毒感染抗病毒免疫病毒感染与免疫病毒的感染：病毒侵入机体并在易感细胞内复制增殖，与机体发生相互作用的过程病毒的感染方式一、水平传播病毒在人群不同个体间的传播一、水平传播1、通过黏膜表面传播2、通过皮肤传播昆虫叮咬——乙脑病毒动物咬伤——狂犬病毒3、医源性传播注射、输血、拔牙——乙肝、丙肝呼吸道——流感病毒消化道——甲肝病毒泌尿生殖道——爱滋病毒二、垂直传播通过胎盘或产道，病毒由母亲传给胎儿的方式胎盘：风疹病毒、CMV、HIV、HBV产道:HIV、HSV-II病毒母体新生儿胎盘显隐胎受先流性性儿染天产感感正胎畸死染染常儿形胎病毒的致病机理一、病毒对宿主细胞的直接作用——细胞水平上致病机理二、病毒感染的免疫病理损害——机体水平上致病机理1、溶细胞效应2、改变细胞膜结构3、包涵体形成4、细胞增生与转化5、细胞凋亡一、病毒对宿主细胞的直接作用病毒在细胞内增殖引起细胞裂解死亡多见于无包膜病毒：脊灰病毒、鼻病毒、腺病毒1、影响细胞的生命活力（1）溶细胞效应（杀细胞性感染）：CPE溶细胞感染（2）改变细胞膜结构：（稳定状态感染）多见于有包膜病毒：正粘病毒、副粘病毒稳定状态感染为特异性抗体或CTL细胞识别新抗原多核巨细胞3、包涵体形成概念——有些病毒感染细胞，在普通显微镜下可见胞浆或胞核内出现嗜酸性或嗜碱性、圆形或不规则的斑快结构意义——病毒感染的鉴别狂犬病毒包涵体（Negribody）细胞核原因：病毒基因的整合细胞核细胞核1、逆转录病毒复制时以DNA整合入细胞染色体中；2、失常式整合，DNA病毒多见，病毒的DNA偶而以片段整合入细胞的染色体DNA中。4、细胞增生与转化结果：细胞增生或恶性转化（1）细胞增生：病毒细胞细胞内DNA合成加快细胞增生可能与肿瘤的发生有关（2）细胞转化病毒培养细胞细胞转化细胞形态变化繁殖加快成堆生长细胞癌基因：调节细胞生长、分化病毒癌基因：以前病毒的方式从细胞中获取细胞癌基因——致癌因素——活化癌基因——细胞转化（转化细胞不一定发生癌变）与人类肿瘤相关的病毒病毒科与人类相关的肿瘤病毒嗜肝DNA病毒肝细胞癌HBV疱疹病毒鼻咽癌EBVBurkitt淋巴瘤EBVKaposi肉瘤HHV-8乳多空病毒乳头状瘤HPV亚型宫颈癌HPV-16、18逆转录病毒成人T细胞白血病HTLV-15、细胞凋亡：诱导因子（如病毒等）细胞凋亡基因激活细胞膜鼓泡细胞核浓缩染色体DNA降解电泳时有阶梯式条带形成凋亡小体——增加基因突变的机会二、病毒感染的免疫病理损害——机体水平上致病机理1、体液免疫的病理作用2、细胞免疫的病理作用3、免疫系统的功能被抑制4、自身免疫损伤病毒感染的类型病毒感染隐性感染显性感染持续性感染慢性感染潜伏感染慢发病毒感染（迟发感染）急性感染持续性感染病毒感染的类型病毒数量少，毒力弱，机体免疫力强——隐性感染病毒数量多，毒力强，机体免疫力弱——显性感染病毒感染的类型不发病，但机体可获得特异性免疫向外播散病毒，成为重要传染源急性感染持续性感染隐性感染显性感染慢性感染：病程长，病毒可检出如HBV潜伏感染：可反复激活，急性发作病毒只有在急性发作时才被检出如HSV、VZV慢发病毒感染：潜伏期长，发病后为亚急性进行性直至死亡寻常病毒非寻常病毒prion麻疹病毒持续性感染急性和持续性病毒感染类型比较类型病毒感染举例病灶中病毒复制病毒感染引起细胞病变死亡临床特点急临床型水痘和带状疱疹鼻病毒所致感染灰质炎病毒致小儿麻痹++典型表现性亚临床型无症状的灰质炎病毒感染灰质炎减毒活疫苗接种麻疹减毒活疫苗接种++无临床表现持潜伏性单纯疱疹的潜伏性水痘-带状疱疹潜伏性——无临床表现续慢性慢性乙型肝炎婴儿先天性风疹综合征++/+/—性慢病毒性库鲁病SSPE++中枢神经感染潜伏期数年进行性致死性抗病毒免疫一、非特异性免疫二、特异性免疫非特异性抗病毒免疫1、干扰素2、NK细胞3、补体干扰素定义：由病毒或其他干扰素诱生剂刺激机体细胞所产生的一种具有抗病毒等作用的糖蛋白种类：种类产生细胞抗病毒抗肿瘤免疫调节人白细胞强弱弱人成纤维细胞强弱弱T细胞弱弱强I型II型干扰素性质•糖蛋白、抗原性弱、对蛋白酶、胰酶敏感•具有相对稳定性，56°C30分钟不被灭活•抗病毒谱广、无特异性、无毒性•干扰素的产生早于特异性抗体•在体内作用时间短抗病毒意义：抗病毒特点种的特异性、间接性、广谱性抗病毒机理：细胞受干扰素作用后，合成抗病毒蛋白（蛋白激酶、2，-5，合成酶、磷酸二酯酶）早期中断病毒复制，阻止病毒扩散干扰素产生机理操纵基因结构基因A:DNA转录转录mRNAmRNA翻译翻译A阻遏物干扰素病毒A阻遏物与病毒结合失去活性干扰素作用机理B:DNA操纵基因结构基因转录转录mRNAmRNA翻译翻译B阻遏物翻译抑制蛋白TIP抑制病毒蛋白质合成B阻遏物与干扰素结合失去活性干扰素特异性抗病毒免疫1、体液免疫：中和作