5-药物相互作用

第五章药物相互作用目的和要求1．掌握：药物相互作用的分类与机理，相加或协同、拮抗等药效学相互作用。2．熟悉：药物吸收、分布、代谢和排泄的药动学相互作用。3．了解：有害的药物相互作用的预测与临床对策。3高血压患者利尿剂+ACEI支气管哮喘患者0.9%NS250ml氨茶碱0.25gDXM2.5mg可拉明0.375mgiv，gtt慢！4利尿剂由于可激活RAS，从而增强ACEI及ARB对RAS的阻断作用，增强其疗效。在不良反应方面，ACEI可抵消利尿剂所致电解质丢失。氨茶碱：磷酸二酯酶抑制剂、促进内源性肾上腺素释放等作用。DXM：抗炎及免疫抑制等作用。可拉明：呼吸兴奋药，提高呼吸中枢对CO2的敏感性。一、药物相互作用（DrugInteraction）定义：同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。第一节概述6联合用药的意义提高药物的疗效；减少药物的某些副作用；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生。7DefinitionofcombinationApplytwoormoredrugsatthesametime/orseparatedbysometimeSignificanceofcombinationtherapeuticeffectadversereactionorganismtolerationdrugresistance相互作用对(interactionpair)能够引起药物效应变化的两个药物目标药物(objectdrug,orindexdrug)在联合用药中，药效发生变化的药物相互作用药物，促发药物(interactiondrug,orprecipitatingdrug)在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物药物相互作用的研究对象包括药物在体外的相互作用和药物在体内的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinalchemistry)的研究范畴药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinicalpharmacology)和临床药学(Clinicalpharmacy)的研究范畴药物相互作用的结果药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应体内药物相互作用的特点体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔一定时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应更可能随着药物相互作用机会的增加而增加发生药物相互作用的高风险人群患各种慢性疾病的老年人；需长期应用药物维持治疗的病人;多脏器功能障碍者；接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。二、药物相互作用的药物流行病学发生药物相互作用的高风险药物抗癫痫药物(苯妥英钠)心血管病药物(奎尼丁、普萘洛尔、地高辛)口服抗凝药(华法林、双香豆素)口服降糖药(优降糖)抗AIDS病药(蛋白酶抑制剂:利托那韦)抗生素及抗真菌药(红霉素、利福平、酮康唑)消化道用药：西米替丁、西沙必利三、药物相互作用分类（一）按发生机理分类1.药剂学相互作用2.药动学相互作用3.药效学相互作用药剂学相互作用定义指药物合用时，由于制剂不合理，发生直接物理或化学反应导致药物作用改变，即一般所称的化学或物理配伍禁忌，也称为物理化学性相互作用，大部分可归于体外作用。表现沉淀；氧化、分解；影响生物利用度。酸性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应例1：酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀；例2：肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪在注射器内混合时，5～10min内可出现沉淀。沉淀维生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用；氨基苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，可因氨基苷类抗生素的氨基与羧苄西林的β-内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活；葡萄糖溶液中不能加入下列药物：氨苄西林、氨茶碱、可溶性巴比妥类、红霉素、卡那霉素、可溶性磺胺类、华发林等。氧化、分解失效例如：以高渗葡萄糖注射液稀释20%磺胺嘧啶钠静滴治疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶造成血管栓塞死亡，误诊为治疗无效死亡。药物固体剂型可能与赋型剂发生相互作用，使药物的生物利用度因固体剂型的不同配方而发生变动。影响生物利用度药物相互作用的严重程度轻度药物相互作用造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。（二）按严重程度分类药物相互作用的严重程度中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。•如已知异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。药物相互作用的严重程度重度药物相互作用药物联用会造成严重的毒性反应，需要改变剂量、药物和给药方案。•如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一个联用药物第二节、药物的相互作用机理1.药动学相互作用2.药效学相互作用一.药动学相互作用定义指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。25GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomachAcid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution（一）影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA1.胃肠道pH值的影响2.螯合作用3.离子交换树脂的影响4.吸附作用5.药物间的化学反应6.胃肠运动的影响7.改变肠粘膜转运功能8.食物对药物吸收和影响影响药物的吸收1、影响药物吸收的相互作用药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收酸碱度通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收30简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散31酸性药(Acidicdrug):HAH++A碱性药(Alkalinedrug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）：分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少WeakacidWeakbaseH+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+*ThepHoneachsideofthemembranedeterminestheequilibriumoneachsideextracellularpHintracellularpHEffectofpHH++RCOO-RCOOHRCOOHRCOO-+H+STOMACH(pH1.4)PLASMA(pH7.4)COOHOCOCH3NNClH3CORNH3+H++RNH2RNH2+H+RNH3+101.0][][ACIDBASE1000,10][][ACIDBASE1001][][ACIDBASE0001.01][][ACIDBASEAspirin:nonionized=acid,ionized=baseDiazepam:nonionized=base,ionized=acid应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂减少酮唑康、伊曲康唑的溶解进而影响这些药物在小肠的吸收IntestinesStomach弱酸性药物pH弱碱性药物HO－NH2乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂pH抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝酮唑康：在酸性溶液中才能溶解吸收西米替丁酮康唑(生物利用度下降65%)四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，就会增加药物的吸收；反之，则能减少药物的吸收2.改变胃排空或肠蠕动速度阿片类可减慢乙酰氨基酚的吸收抗胆碱药可减慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药可减慢胃排空，延迟药物的吸收影响胃肠蠕动和排空的药物延缓阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)三环类抗抑郁药吩噻嗪类抗精神病药抗组胺药促进胃动力药：胃复安(甲氧氯普胺)、吗丁林泻药：大黄、番泻叶甲氧氯普胺与地高辛合用甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响某些药物的吸收地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠某一部分才能吸收，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸收而降低疗效注意：地高辛特别是地高辛缓释制剂，在肠道内溶解度小而慢，与抑制肠蠕动的药物合用（丙胺太林），可促进其吸收，可使其浓度提高30%左右；如与促肠蠕动的药物合用（胃复安）合用，可减少其吸收。可使其浓度降低。但是，如口服地高辛溶液，则丙胺太林对其吸收无影响。3.药物互相结合后妨碍吸收•钙盐与四环素类形成难吸收的络合物•抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平的吸收•硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收124356789101112OOHNHR2ONOHHOOOHR6HHR5AcidicphenolAcidicenolBasicamineZwitterion(highwatersol.)neutralpH1243OONHR2ONOHHOOOHR6HR5HAcid-Baseprop.AcidicenolChelateOHOR2HNONOHOHOOHR6HHR5Metn+OHOR2HNONOHOOOHR6HHR5Metn+-2HOOHNHR2ONOHOOOHR6HHR5Chelate:Chelos=Claw,Klo(greek)Metn+Ca2+(milk)Fen+(ironprep.)Al3+(antacida.)案例一分析下列处方是否合理？Rp硫酸亚铁片0.3g×100sig.0.3gtidpoTabVitC100mg×20sig.100mgtidpo氧氟沙星胶囊0.1g×24sig.0.3gbidpo分析与小结不合理。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。4.药物与吸收部位的接触肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷酰胺)破坏肠黏膜肠道内菌群的改变：肠道内菌群(可分解代谢某些药物)被抗生素(红霉素)抑制药物对消化道的毒性作用•甲氨蝶呤破坏肠粘膜，妨碍其他药物的吸收•顺铂减少苯妥英钠、维拉帕米的吸收•抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平的吸收•硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收药物引起肠道菌群改变抑制肠道菌群后•可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍•维生素K合成减少，增加口服抗凝药的作用•减少口服避孕药的肠肝循环，降低疗效口服地高辛以后，部分药物可在肠道细菌的作用下转化为无强心作用的双氢地高辛和双氢地高辛甙元同时口服红霉素后，可抑制肠道里这些细菌的转化作用，使地高辛的转化减少，在肠道里的吸收增加，血浓度升高30%左右,引起中毒（二）分布过程中的相互作用药物吸收后随血液循环被转运到各组织器官的过程称为分布1.竞争蛋白结合部位2.改变组织分布量DistributionThemovementofthedrugaroundthebody.MusclesBloodFatLiverSkinHeartBoneKidneysBrain因素1：竞争血浆蛋白结合部位血浆蛋白结合是决定药物血药浓度和作用强度的重要因素多数药物可不同程度地与血浆蛋白(主要为白蛋白)呈可逆结合，被结