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生物转化概述123药酶与心血管用药4内容简介细胞色素P450药酶的诱导和抑制生物转化（代谢）生物转化：是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最为重要，其生物转化功能最强。生物转化生物转化的特点：‘解毒’与‘致毒’双重作用。步骤：分两步反应：I相生物转化：官能团化反应。II相生物转化：结合反应。I相反应（PhaseI）：包括水解反应、还原反应和氧化反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能集团，如-OH、-CH3、-NH2、-SH，通常仅导致水溶性少量的增加。II相反应（PhaseII）：包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽以及与氨基酸结合。氧化反应异物生物转化过程Ⅰ中的氧化反应是在混合功能氧化酶系（又称为单氧酶系、羟化酶系或细胞色素P-450酶系）的催化作用下进行的。其中细胞色素P450(CYP)酶最为重要。细胞色素P450酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前，已发现500种以上的P450酶。酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450nm处有特征性强吸收峰而得名。P450酶复合：药物首先与氧化型细胞色素P450Fe3+结合成复合物。还原：P450Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450Fe2+药物。接受一分子氧；P450Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。再接受电子还原：O2—P—Fe2+—药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。。氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450-Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450-Fe3+。因此可被反复利用用而起催化作用。。P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，其氧化还原反应发生在许多部位，主要在肝脏。P450据其氨基酸序列的统一命名此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以CYP(CytochromeP450之缩写）后标一数字，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族后加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如CYP2D6。主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族。涉及大多数药物代谢的P450酶系人体P450家族单个P450在药物代谢中的份量在药物代谢中，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢。最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%酶的底物（Substrates）抑制剂（inhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70%诱导剂（inducers）药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23%竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物之间的竞争，抑制彼此的代谢。非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2酶底物抑制剂诱导剂1A2茶碱、咖啡因、普萘洛尔、维拉帕米和R-华法林中：环丙沙星、美西律、普罗帕酮弱：阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米吸烟、碳烤肉、奥美拉唑、苯妥因2C9胺碘酮、氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、S-华法林、西洛他唑胺碘酮、洛伐他汀、氯吡格雷代谢物、氟康唑巴比妥类利福平2C19普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑奥美拉唑利福平2D6普罗帕酮、美西律、尼莫地平、卡托普利、普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、西洛他唑胺碘酮、普罗帕酮、普萘洛尔、西咪替丁、氟西汀3A4环孢素、伊曲康唑、胺碘酮、奎尼丁、利多卡因、钙离子拮抗剂、依那普利、厄贝沙坦、洛尔他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非罗齐、华法林强：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑中：地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁弱：西咪替丁苯妥英利福平常见P450酶抑制强度分级由于P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征。一般分为两种表型：慢代谢型(PM)和快代谢型(EM)。PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高。例：日本人约20%为CYP2C19的PM者，白种人仅为3%，奥美拉唑由CYP2C19代谢，已知PM与EM者药峰浓度差7倍,日本人不良反应较多。2D6PM者，日本人0.7%,白人7%。P450酶遗传多态性代谢性药物相互作用•代谢性药物相互作用主要是指某一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。•包括药物和药物之间的相互作用，同时也包括与烟、酒和食物等之间的相互作用。药物相互作用是导致药物退市的重要原因过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。例如，在1980-1998年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs相关药物名称批准上市年份至撤出市场年份性质后果严重相互作用及撤出市场原因特非那丁1985—1998(杨森)CYP3A4底物发生严重心律失常致死者达98例。合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制其代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的Q-T间期延长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增。西沙必利1993—2000(杨森)CYP3A4底物发生了341例心率失常，其中死亡80例。米贝拉地尔1997—1998(罗氏)CYP3A4CYP2D6强抑制剂导致严重心动过缓32例。与β受体阻滞剂并用引致4例严重心源性休克，其中1例死亡。半衰期长，与二氢吡啶类钙拮抗剂合用可发生死亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反应。西立伐他汀1997—2001（辉瑞）CYP3A4和CYP2C8的底物FDA收到的31例与使用西立伐他汀导致严重横纹肌溶解而死亡的报告合用吉非罗齐后，吉非罗齐及其葡糖醛酸苷代谢物可强烈抑制西立伐他汀经CYP2C8代谢，导致母体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增。P450酶对心血管药物的代谢影响他汀类药物对P450酶的作用辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，需要经CYP3A4代谢，部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢。CYP3A4抑制剂或诱导剂都可能影响辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血药浓度CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑能显著升高这三种药物及其代谢谢物的血浆浓度（20倍）中等强度和弱的CYP3A4抑制剂如维拉帕米、地尔硫卓、葡萄柚汁能升高这三种药物的血药浓度。氟伐他汀具有水溶性（兼具有脂溶性），代谢总量的2/3通过CYP2C9代谢，但是CYP2C9的诱导剂和抑制剂一般不会使其浓度变化超过2倍。瑞舒伐他汀具有水溶性，是P450代谢的弱底物，参与代谢的主要酶为CYP2C9，2C19、3A4和2D6参与代谢的程度较低。普伐他汀基本不被P450酶代谢，因此其血药浓度不受纯P450酶抑制剂的影响辉瑞制药公司忠告：阿托伐他汀与CYP4503A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称：阿托伐他汀与CYP4503A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量……瑞舒伐他汀90%原形排泄，无CYP4503A4引起的药物相互作用BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7CRESTOR®.PRESCRIBINGINFORMATION.Revised:June2010.无CYP4503A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀与CYP4503A4抑制剂合用，无CYP4503A4引起的药代动力学改变他汀AUC提高的倍数CYP4503A4抑制剂伊曲康唑红霉素克拉霉素维拉帕米地尔硫卓瑞舒伐他汀几乎不变几乎不变几乎不变普伐他汀几乎不变≤2倍几乎不变辛伐他汀5-20倍4-12倍3-8倍阿托伐他汀2-4倍1.5-5倍未知NeuvonenPJ,etal.PharmacolTher.2006Dec;80(6):565-81.瑞舒伐他汀与CYP4503A4诱导剂合用，无CYP4503A4引起的药代动力学改变他汀AUC变化的倍数CYP4503A4诱导剂辛伐他汀70-95%洛伐他汀70-95%阿托伐他汀60-90%氟伐他汀50%普伐他汀30%瑞舒伐他汀无变化CurrentOpinioninInvestigationalDrugs.2010;11(3):323-332P450酶对心血管药物的代谢影响PPI+氯吡格雷对P450酶的作用PPI与氯吡格雷的药代学影响氯吡格雷通过细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4和2C19等的代谢，氧化水解形成具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合，最终抑制纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa活化，从而抑制血小板聚集。PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢。PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，其程度取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。PPI与氯吡格雷的药代学影响对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑5种PPI的药代动力学和药物间相互作用比较（DrugSafety2006,29:769-784）PPI降低氯吡格雷的益处？2009年1月28日，《加拿大医学会杂志》在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636）该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用2009年3月4日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表的另一项大型研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险(n=8205)2.识别高危患者，“按需”使用PPI对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPI。如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPI。对于与氯吡格雷联用时PPI的选择，理论上雷贝拉唑最佳，但需循证证据证实。现有研究提示泮托拉唑效果较好。对于非高危患者，以及高危患者在停用PPI间期，可使用黏膜保护剂（如瑞巴派特）、H2受体拮抗剂（如法莫替丁）。2009年5月6日中国多学科专家就“氯吡格雷+PPI”使用达成共识P450酶对心血管药物的代谢影响华法林对P450酶的作用华法林主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。华法林含2种异构体，其中CYP2C9、CYP2C1