妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)

妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）作者：中华医学会妇产科学分会产科学组本文由“妇产科空间”独家发布，文章刊载于中华妇产科杂志2015年第7期481-485页妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）是一种重要的妊娠期并发症，主要导致围产儿死亡率增加。其发病有明显的地域和种族差异，迄今国际上尚无有关ICP的统一诊治意见。2011年，中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家，制定了第1版'妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南'，该指南的发表对我国ICP诊治的规范起到了重要的指导作用。近年来，在ICP诊治方面又有了新的认识，为此，对其进行了重新修订。ICP曾有过许多命名，也引起了诊断和治疗的混乱，自第1版ICP诊疗指南发表后，国内教科书和文献已基本一致采用了第1版ICP诊疗指南中的命名。高危因素具有ICP高危因素的人群其发病率明显升高，加强识别ICP高危因素对提高该病的诊断具有临床价值，包括：（1）有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者[1]；（2）有ICP家族史者；（3）前次妊娠有ICP病史，再次妊娠其ICP复发率在40%～70%[2]。（4）双胎妊娠孕妇ICP发病率较单胎妊娠显著升高，而ICP发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料[3]；（5）人工授精妊娠的孕妇，ICP发病危险度相对增加[4]。临床表现一、皮肤瘙痒为主要的首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70%以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为30周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后24～48h缓解，少数在48h以上。二、黄疸出现瘙痒后2～4周内部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后1～2周内消退。三、皮肤抓痕ICP不存在原发皮损，但因瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕，皮肤组织活检无异常发现[5]。尽管ICP不存在原发皮损，但由于该病的特殊性和对胎儿造成的风险，有学者提出将ICP的皮肤表现归属于妊娠期皮肤病的一种[5]，但未得到公认。四、其他表现少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状[6]，极少数孕妇出现体质量下降及维生素K相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血的风险。辅助检查一、血清胆汁酸水平改变是ICP最主要的实验室证据目前，血清胆汁酸水平的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸。既往将总胆汁酸和甘胆酸列为同等重要，结合近年文献，特别是英国皇家妇产科协会（RCOG）2011版的指南，考虑甘胆酸在ICP诊断与程度分类中的稳定性差，故在ICP诊断及监测中以总胆汁酸水平作为检测指标更合理。现对胆汁酸系列的临床价值比较一致的评价是：（1）ICP孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升。（2）总胆汁酸水平升高，伴或不伴肝酶水平升高就足以支持ICP的诊断和严重程度的判别[7,8]。二、肝酶系列丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血清α谷胱甘肽转移酶在ICP表现为轻度升高，有报道健康孕妇肝酶、γ谷氨酰转移酶（GGT）和胆红素水平的上限比非孕妇女低20%。血清α谷胱甘肽转移酶水平上升是反映肝细胞损伤快速而特异的指标，有文献报道，部分ICP患者GGT水平升高[9]，且更常见于存在编码胆汁转运的ABCB4基因突变的ICP患者中[10]。2011年RCOG指南中认为，不明原因的肝酶、GGT和（或）胆汁酸水平异常足以支持ICP的诊断，但缺乏循证证据，为临床实践观点（GPP观点）。三、胆红素有关胆红素水平升高的研究结果相差颇大。一般而言，血清总胆红素水平正常或轻度升高，直接胆红素水平升高为主。四、病毒学检查诊断单纯性ICP应在排除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒感染基础上。五、肝胆B超检查虽然ICP肝脏无特征性改变，但建议常规查肝胆B超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病。诊断一、妊娠期筛查1．ICP高发地区：由于ICP在部分地区发病率较高，临床无特征性表现，因此有筛查的必要。具体推荐：（1）产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者即测定并动态监测胆汁酸水平变化；（2）有ICP高危因素者，孕28~30周时测定总胆汁酸水平和肝酶水平，测定结果正常者于3～4周后复查。总胆汁酸水平正常，但存在无法解释的肝功能异常也应密切随访，每1~2周复查1次；（3）无瘙痒症状者及非ICP高危孕妇，孕32～34周常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平。2．非ICP高发区孕妇：如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高，应测定血清胆汁酸水平。二、诊断要点1．出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒：瘙痒涉及手掌和脚掌具有ICP提示性。尤其需鉴别ICP皮肤瘙痒严重导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病。2．空腹血总胆汁酸水平升高：总胆汁酸水平≥10μmol/L可诊断为ICP。3．胆汁酸水平正常者：即使胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高，可诊为ICP，GGT水平也可升高，可伴血清胆红素水平升高，以直接胆红素为主。4．皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常：皮肤瘙痒多在产后24~48h消退，肝功能在分娩后4~6周恢复正常。三、ICP严重程度的判断ICP的分度有助于临床监护和管理，常用的指标包括瘙痒程度和起病时间、血清总胆汁酸、肝酶、胆红素水平，比较一致的观点认为，总胆汁酸水平与围产结局密切相关[11]。1．轻度：（1）血清总胆汁酸≥10～40μmol/L；（2）临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状。2．重度：（1）血清总胆汁酸≥40μmol/L；（2）临床症状：瘙痒严重；（3）伴有其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者；（4）早发型ICP：国际上尚无基于发病时间的ICP分度，但早期发病者其围产儿结局更差[12]，也应该归入重度ICP中[13]。治疗一、治疗目标缓解瘙痒症状，降低血胆汁酸水平，改善肝功能；延长孕周，改善妊娠结局。二、病情监测（一）孕妇生化指标监测1．主要筛查项目是总胆汁酸和肝功能。2．频率：不论病情程度，每1~2周复查1次直至分娩。对程度特别严重者可适度缩短检测间隔。（二）胎儿的宫内状况监测至今为止，对于ICP孕妇的胎儿缺乏特异性监测指标，但仍建议通过胎动、胎儿电子监护及超声密切监测胎儿宫内情况。1．胎动：评估胎儿宫内状态简便的方法。胎动减少、消失或胎动频繁、无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号，应立即就诊。2．胎儿电子监护：无应激试验（NST）在ICP中的研究结果不一致，鉴于NST的特点，仍可将其作为ICP胎儿的监护方法，推荐孕32周起，每周1次，重度者每周2次。但更应认识到胎心监护的局限性，并强调ICP有无任何预兆胎死宫内的可能。产程初期缩宫素激惹试验（OCT）对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值，因此，对ICP孕妇行阴道分娩时建议在产程初期常规行宫缩负荷试验。3．脐动脉血流分析：胎儿脐动脉血流收缩期与舒张末期最大速度比值（S/D比值）对预测围产儿预后可能有一定意义，检测频率同NST。4．产科超声：在胎心监护出现不可靠的图形、临床又难于做出确切判断时选用超声生物物理评分，但其对ICP胎儿宫内安危评判的敏感性、特异性有限。三、门诊管理1．门诊治疗：妊娠2．方法：口服降胆酸药物，7~10d为1个疗程。3．评估：口服治疗后根据症状是否缓解及实验室检查结果综合评估，如治疗有效，则继续服药治疗直至总胆汁酸水平接近正常。4．随访：根据疾病程度和孕周适当缩短产前检查间隔，重点监测血总胆汁酸水平和肝功能，加强胎儿监护，如病情加重或伴有产科其他并发症，则需住院治疗。四、住院治疗标准（1）妊娠≥39周的轻度ICP；（2）妊娠36周的重度ICP；（3）ICP伴有先兆早产者；（4）伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。五、一般处理（1）低脂、易于消化饮食；（2）适当休息，左侧卧位为主，以增加胎盘血流量，计数胎动；（3）重视其他不良产科因素的治疗，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的治疗。六、药物治疗（一）基本原则尽可能遵循安全、有效、经济和简便原则。至今尚无一种药物能治愈ICP，故临床以合理延长孕周为目的。无论选用何种治疗方案，治疗前必须检查胆汁酸指标系列、肝功能、胆红素及凝血功能，治疗中及治疗后需及时监测治疗效果、观察药物不良反应，及时调整用药。（二）降胆酸的基本药物1．熊脱氧胆酸：（1）疗效评价：推荐作为ICP治疗的一线药物。熊脱氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）治疗ICP缺乏大样本随机对照试验，在Cochrane系统综述数据库中只有1篇相关的系统评价，认为UDCA在治疗ICP中的疗效仍不确切，属于A级证据[14]。但与其他药物对照治疗相比，在缓解皮肤瘙痒、降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后方面具有优势[15]。但停药后可出现反跳情况。（2）剂量：建议按照15mg·kg-1·d-1的剂量分3~4次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显副反应时，可加大剂量为每日1.5～2.0g[16]。（3）胎儿安全性：动物试验证明，UDCA在羊水和脐血中的蓄积量很低，对胚胎和出生的幼仔无直接损害，也未发现UDCA对人类胎儿的毒副作用和造成围产儿远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好[17]。2．S腺苷蛋氨酸：（1）疗效评价：没有良好的循证医学证据证明S腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）的确切疗效和改善围产结局方面有效（证据等级为Ⅰ/A），国内就其治疗ICP疗效的荟萃分析显示，该药可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周等，停药后存在反跳。建议作为ICP临床二线用药或联合治疗（证据等级为Ⅳ/C）。（2）剂量：静脉滴注每日1g，疗程12～14d；口服500mg每日2次。（3）胎儿安全性：尚未发现SAMe存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。3．降胆酸药物的联合治疗：文献报道的样本量小或组合复杂，疗效难于评价。比较集中的联合方案是：UDCA250mg每日3次口服，联合SAMe500mg每日2次静脉滴注。建议对于重度、进展性、难治性ICP患者可考虑两者联合治疗[18]。（三）辅助治疗支持产前使用维生素K减少出血风险，肝酶水平升高者可加用护肝药物，其余辅助治疗如血浆置换等可能有效，但无证据支持[19,20]。产科处理ICP孕妇会发生无任何临床先兆的胎儿死亡，因此，选择最佳的分娩时机和方式、获得良好的围产结局是对ICP孕期管理的最终目的。关于ICP终止妊娠时机，至今没有良好的循证医学证据，终止妊娠的时机及方法需综合考虑孕周、病情严重程度及治疗后的变化趋势来评估，遵循个体化评估的原则而实施[21]。一、终止妊娠时需考虑下列因素1．孕周：ICP孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标，应根据患者具体情况、有无其他妊娠合并症等情况综合评估。无充分的循证医学证据证明孕37周前终止妊娠能改善ICP孕妇的不良围产结局，故不建议过早终止妊娠。但对于早期发病、病程迁延的重度病例期待治疗不宜过久，终止妊娠的孕周适当提早[22,23,24]。2．病情严重程度：病情程度的判断包括起病孕周、病程、瘙痒程度、生化指标（特别是总胆汁酸、肝酶、胆红素）最高值和治疗后变化等，但至今无具体标准，更无涉及多个重要参考指标的评分标准。必须重视的是，产前总胆汁酸水平≥40μmol/L者是预测围产结局不良的良好指标[25]。3．胎儿监护指标：无证据证明胎儿宫内死亡与胎儿监护指标异常之间有相关性（证据等级为Ⅱ/B）。二、ICP孕妇终止妊娠的时机（1）轻度ICP：孕38~39周左右终止妊娠；（2）重度ICP：孕34~37周终止妊娠，根据治疗反应、有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因素综合考虑。三、阴道分娩1．阴道分娩指征：（1）轻度ICP；（2）无其他产科剖宫产指征者；（3）孕周2．引产和产程中的管理：（1）引