儿童免疫性血小板减少症的诊治

免疫性血小板减少症的诊治山东省立医院管国涛小儿最常见的出血性疾病，也是最常见的血小板异常性疾病主要临床特点为血循环中存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多，血小板减少引起皮肤、粘膜自发性出血免疫性血小板减少症(ITP)定义的修改IdiopathicThrombocytopenicPurpura(ITP)ImmuneThrombocytopenia(ITP)2007强调强调本病为自身免疫性疾病许多患者仅存在血小板减少而临床上并无真正的出血表现原发性免疫性血小板减少症原发性免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是一种儿童常见的获得性自身免疫性出血性疾病，以短暂或持续存在的血小板减少为主要特点，出血风险随血小板数量减少程度而加剧。多项研究表明，儿童与成人ITP在临床表现和实验室检查上均有明显差异。大多患儿呈急性起病且具有自限性，预后良好，出血症状多较轻微或不明显，约半数患儿血小板数量会在诊断后两个月内达正常，近2/3患者3个月内恢复。发病机制免疫失耐受机制免疫活性细胞接触抗原性物质时从无应答状态改变为异常应答的免疫状态。其间包括免疫提呈细胞，体液免疫和细胞免疫的共同参与。但是异常的T细胞扩增可能是自身免疫反应的本质。吞噬细胞在其表面表达了血小板抗原决定簇并分泌细胞因子刺激，启动了原始CD4+T细胞产生特异性克隆是关键步骤，CD4+Th细胞参与了自身免疫B细胞反应，诱使B细胞产生针对血小板表面膜糖蛋白复合物GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ等的抗体，导致血小板与网状内皮细胞系统中组织吞噬细胞表面Fcγ受体结合，使血小板被内吞，降解清除。另外T细胞介导的细胞毒性作用和NK细胞也参与了ITP发病和持续时间。发病机制●巨核细胞分化成熟不良、血小板生成减少也是其致病机制之一。GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ等表面抗原同时表达于巨核细胞和前体巨核细胞表面，同样被自身抗体识别从而导致了巨核细胞生成，释放和成熟障碍。●病毒感染或疫苗接种70-80%的患儿在发病前2-3周左右有明确的病毒感染史和疫苗接种史。病毒感染和疫苗接种诱发了一过性的免疫异常反应（transitabnormalimmunereaction)。当机体接触到外来病原后，机体针对这些病原微生物（细菌或病毒）抗原产生的抗体与血小板产生交叉反应，引起血小板一过性的免疫破坏，随着病原体清除，ITP病情可获得缓解。前驱病毒感染病因及发病机制CMVEBVB19♣白百破疫苗♣麻疹疫苗♣乙脑疫苗♣乙肝疫苗♣脊髓灰质炎疫苗♣国外最常见的是“麻疹－腮腺炎－风疹”三联疫苗（MMR)已报道的可引起ITP的疫苗有♣Advisory-CommitteeonImmunizationPractices(美国预防接种质询委员会)现还不能绝对的认为MMR就是引起ITP的原因♣有人认为，可能是两者同时发生的巧合临床表现多以皮肤黏膜的出血点，瘀点或瘀斑为主要表现。严重出血较少见，可见内脏出血（消化道、鼻腔等），以颅内出血为表现的严重出血少见。实验室检查外周血图片显示血小板计数100*109/L，（至少两次），血小板形态可轻度增大。急性出血时期或者反复出血后，红细胞和血红蛋白轻度减少，网织红细胞在大出血后可增多。骨髓细胞学检查：典型改变提示增生活跃，巨核细胞增多及成熟障碍，建议在应用糖皮质激素进行治疗前进行该项检查。血小板相关抗体：是以人类组织相容性抗原（HLA)Ι类为抗原靶位的抗体，由于除了血小板，该类抗原也表达于其他细胞表面或组织细胞上，尽管这类抗原敏感性高，但是特异性差，不能区分真正的抗血小板抗体与血小板表面非特异性吸附的IgG抗体。因此意义不大。血小板特异性抗体：以血小板膜糖蛋白为抗原靶位的抗体，与前者相比，特异性高。但是检测比较复杂。TPO:诊断ITP的特殊实验室检查①血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。②血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。③幽门螺杆菌检测、HIV、HCV至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常脾脏一般不增大骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查ITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断原发性ITP：一种以孤立性外周血血小板数量减少（100x109/L）为特征的免疫性疾病，排除其他可能导致血小板减少的原因原发性ITP强调自发性免疫紊乱所致的独立性血小板减少，缺乏其他相关诱因及异常情况，为排他性诊断。继发性ITP：除原发性ITP以外的所有免疫介导的血小板减少。包括自身免疫性疾病、血液系统其他疾病、胶原蛋白血管疾病、慢性感染、药物诱导等。由于完全迥异的自然病程和治疗方式，在临床中对于原发性和继发性ITP的区分有重要意义。目前已经确定与ITP发生有关的病原体包括AIDS,丙肝病毒，HP病毒，其感染后引起机体免疫状态紊乱，均被归为继发性ITP.分类ITP的分期（分型）InternationalITPworkinggroup.Blood.2009,113(11):2386-93.儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议,中华儿科杂志,2013,51(5):382-38406Months慢性ITP急性ITP200703Months12Months新诊断ITP持续性ITP慢性ITP分类新诊断ITP：诊断后3个月以内持续性ITP：诊断后3至12个月，包括未取得自发缓解和治疗后未获得完全缓解的患者慢性ITP：病情持续12个月以上重症ITP：指血小板＜10×109/L有出血症状需要治疗，或发生新的出血需要额外应用另一种血小板增强药物或需要增加原来药物的剂量指满足以下所有三个条件的患者①脾切除后无效或者复发;②仍需要治疗（但不限于小剂量肾上腺皮质激素）以降低出血的危险；③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发ITP。慢性难治性ITP的诊断标准分类75%～82%的儿童ITP在6个月内可获缓解，但大龄儿童（青少年）转为慢性ITP的可能性较大。国际儿童ITP研究组调查显示，慢性ITP在＜1岁、1～5岁、＞5岁年龄段的发生率分别为5%、38%和57%，转为慢性ITP可能与初诊年龄有关。等级出血严重程度及生活质量临床干预一级少量出血，紫癜≤100个，和/或≤5个、建议观察直径≤3cm的小瘀斑，无粘膜出血二级轻微出血，紫癜100个，和/或5个、观察或选择性治疗直径3cm的小瘀斑，无粘膜出血三级中等量出血，明显的粘膜出血临床干预使患儿病情达一/二级四级粘膜出血或怀疑有内脏出血紧急临床干预但最新国际指南并未推荐出血程度分级标准；仅有的少数ITP出血程度的评估方法，均因未进行大样本、前瞻性研究而无法证实其可行性。专家组认为，无论处于疾病何种分期，严重ITP仅应在有明显临床出血征象的患者中被定义。及早、准确判定个体化出血程度为早期干预治疗提供了依据。有症状出血PLT20–30x109/L其它因素年龄/性别职业/活动度伴发疾病/治疗妊娠其它目标预防出血治愈何时开始治疗?哪些患者需要治疗?如何选择治疗方案?ITP国内专家共识（修订）——ITP的治疗ITP治疗的目的▲保证患儿的血小板在一个安全的水平限上，从而防止严重出血的发生。目前许多学者认为：血小板30x109/L是安全的。▲没有威胁生命的出血，而不是强求血小板达到正常水平或轻度减少水平。▲患儿的临床表现和体征（黏膜出血—提示比较严重的出血）比血小板更重要。建议，仅表现皮肤血，没有黏膜或其它部位的较严重的血，不考虑治疗。美国血液学会(ASH)及英国血液学会(BSH)对儿童ITP的治疗指南认为：当血小板计数20×109/L时,无需住院及药物治疗原则：血小板计数30x109/L，无出血表现，且不从事增加患儿出血风险的活动，发生出血的危险性比较小，可不治疗，仅观察随访，若患儿有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应该积极治疗。血小板的安全值（欧洲ITP诊断指南）—拔牙/补牙30x109/L—小手术50x109/L，大手术80x109/L—正常分娩50x109/L，剖腹产80x109/LITP的治疗原则糖皮质激素：ITP首选▲有效：逐渐减量，血小板维持在安全水平–短期使用；▲不能完全减停：强的松5~10mg(成人)可保持血小板在安全水平，此剂量可以长期口服；▲大剂量地塞米松（HD-Dex）(亦称脉冲式)：20~40mg/m2，连用3~4天，据报道，成人效果较好，但儿童效果不理想。▲糖皮质激素副作用大，为保证一定量的血小板数而长期服用激素，孰是？孰非？静脉输注丙球（IVIg）▲常用于ITP病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；▲反复使用IVIg，能使血小板稳定在安全水平的不到10%；▲作用短暂；花费高；用法用量？剂量为0.4/（Kg.d)x3~5天或1g/(Kg.d)x2,目前国际上推荐后者。一线治疗1、糖皮质激素：国内外学者推荐的指征为血小板计数30×109/L,或伴有明显出血症状或体征患儿。泼尼松常规剂量1~2mg/（Kg.d),最大剂量为60mg/m2.d,初始可选择静脉点滴，待出血倾向改善、血小板有上升可给以口服（等剂量静脉换算）。血小板正常后缓慢减量至停药观察。若糖皮质激素治疗2-4周仍无反应者应尽快减量和停用，并寻找原因。目前国际上推崇短期大剂量治疗方法。肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松(40mg/M2×4d），联用4天，4周为一疗程2、丙种球蛋白（IVIg）为重度出血或短期内血小板进行性下降选用，其作用机制为中和血小板抗体以及抑制其产生，有效率达到75%。剂量为0.4/（Kg.d)x3~5天或1g/(Kg.d)x2,目前国际上推荐后者。促血小板生成药物--重组人血小板生成素（rhTPO）--艾曲波帕（Eltrombopag）--罗米司亭（Romiplostim）起效快（1-2周）个体化维持治疗ITP的二线治疗-1rhTPO在儿童ITP中的应用郑杰等应用重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察入选标准：年龄２-14岁（n=25）；血小板计数＜10×109/Ｌ，且存在活动性出血；激素和丙种球蛋白等治疗无效；用法：rhTPO皮下注射300U/kg，疗程14d；主观察指标：安全性：肝肾功能等；有效性：参照ITP疗效标准（CR，R，NR）郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.rhTPO在儿童ITP中的应用疗效：OR76%（19/25）；CR44%（11/25）；R32%（8/25）；起效时间：4d(1-11)达峰时间：12d(7-15)中位峰值71×109/L(14-439)TPO治疗结束后，18例患儿再次给予IVIG２例TPO停药1周内使用IVIG，R50%（1/2）16例TPO停药1周后使用IVIG，OR69%（11/16）郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.ITP的二线治疗-2Rituximab（抗CD20单抗）作用机制：能特异性结合并溶解CD20+细胞，阻止自身抗血小板抗体的产生（CooperN,2010）；增加Treg细胞数量，改善其功能（StasiR,2012）美罗华：375mg/m2，静脉滴注，每周1次，×4次。或小剂量100mg/m2，一般在首次注射后4~8周内起效，多数儿童耐受良好，但可出现血清病。使用半年内应注意获得性体液免疫功能低起效慢维持治疗有效率高ITP的二线治疗-脾切除脾切除的指征▲长期、反复出血，激素等药物治疗1年以上；