十九章抗心律失常药AntiarrhythmicDrugs

第十九章抗心律失常药AntiarrhythmicDrugs心律失常（arrhythmias）即心动节律和频率异常。缓慢型窦性心动过缓、传导阻滞快速型心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速、心室颤动第一节心律失常的电生理学基础一、正常心肌细胞电生理特性按照电生理特性，心肌细胞可分为两类：工作细胞自律细胞兴奋性（excitability）自律性（automaticity）传导性（conductivity）正常心肌细胞膜电位0相Na+迅速内流，膜电位由-90mV升至+30mV。决定传导速度。1相K+外流，膜电位降至0mV左右。2相Ca2+内流，同时少量Na+内流、K+外流，膜电位维持在0mV左右，又称平台期。3相K+外流，膜电位下降至静息电位。4相非自律细胞膜电位维持在静息水平，称静息期。自律细胞可发生自动除极。Na+及Ca2+内流。心室肌动作电位mV+200-20-40-60-80-10013402普肯耶纤维动作电位mV+500-50-100123404窦房结动作用电位0-20-40-60-80403正常奎尼丁300V/S600-50mv-75-1000膜反应性4膜内电位(mV)[phone]局部除极化全面除极化+40123abcd0有效不应期（ERP）动作电位时程（APD）二、心律失常发生的机制（一）冲动形成障碍1．正常自律机制改变2．异常自律机制形成（二）触发活动（triggeredactivity）1.早后除极(earlyafter-depolarization,EAD)2.迟后除极(delayedafter-depolarization,DAD)早后除极与触发活动A早后除极的膜电位变化B早后除极引起第二个动作电位C早后除极引起一连串触发动作电位迟后除极与触发活动A迟后除极的膜电位变化(↓指示)B迟后除极引起的触发活动（⇩指示）（三）冲动传导障碍-折返激动1.单纯传导障碍2.折返激动（reentrantexcitation）正常冲动传导单向阻滞和折返早后除极、迟后除极及折返激动的形成机制(四)心律失常发生的分子机制Q-T间期延长综合征（longQTsyndrome，LQTS）是目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常的疾病，表现为心电图Q-T间期延长并发生恶性心律失常性晕厥及猝死。现已鉴定出LQTS的3个突变基因：第3号染色体上的SCN5A基因，编码心肌钠通道；第7号染色体上的HERG基因，编码Ikr通道；第11号染色体上的KVLQT1基因，编码Iks通道。由于以上基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢导致Q-T间期延长。第二节抗心律失常药物基本电生理作用及分类一、抗心律失常药的基本电生理作用•降低自律性•减少后除极及触发活动•改变膜反应性，影响传导性，终止或取消折返激动•改变不应期和动作电位时程二、抗心律失常药物的分类Ⅰ类钠通道阻滞药Ⅰa类Ⅰb类Ⅰc类Ⅱ类受体阻断药Ⅲ类延长动作电位时程药Ⅳ类钙通道阻滞药第三节临床常用抗心律失常药一、Ⅰ类钠通道阻滞药（一）Ⅰa类药适度阻滞Na+通道，抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性。奎尼丁（quinidine）【体内过程】生物利用度为70%～80%血浆蛋白结合率约80%消除t1/2为5～7h主要经过肝脏P450氧化代谢，其羟化代谢物三羟奎尼丁仍有药理活性。其代谢物及原形经肾排泄。[药理作用]奎尼丁与心肌细胞膜钠通道蛋白结合并阻滞Na+内流。抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性。该药还具有阻断M受体和阻断外周血管α受体作用。Quinidine对心室肌细胞APD和ERP的影响1.降低自律性2.减慢传导3.延长不应期【临床应用】广谱抗心律失常药房颤房扑室上性和室性心动过速频发室上性和室性期前收缩【不良反应】胃肠道反应“金鸡纳反应”房室及室内传导阻滞室性心动过速或室颤奎尼丁晕厥低血压1心率减慢（60次/分）2收缩压下降（90mmHg）3Q-T间期延长（30%）停药指征【药物相互作用】使双香豆素、华法林抗凝血作用增强肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢西咪替丁、钙通道阻滞药减慢奎尼丁在肝脏的代谢奎尼丁降低地高辛肾清除率普鲁卡因胺（procainamide）•用于室性心动过速，作用快，静脉注射或滴注用于抢救危急病例。•可引起低血压。•长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征。(二)Ⅰb类药•轻度阻Na+内流，减慢传导，降低自律性,缩短APD，相对延长ERP利多卡因（lidocaine）【药理作用与机制】对激活和失活状态的钠通道都有阻滞作用，当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅速解除。心房肌细胞动作电位时程短，钠通道处于失活状态的时间短，因此利多卡因对房性心律失常的疗效差。对除极化组织的钠通道（处于失活状态）阻滞作用强，因此对于缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用。能减小动作电位4相去极化斜率，降低自律性。【体内过程】肝脏首过消除70%宜静脉滴注给药血浆蛋白结合率为70%表观分布容积为1L/kg消除t1/2为2h【临床应用】利多卡因首选用于室性心律失常，如急性心肌梗死或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。亦可用于心肌梗死急性期，以预防心室纤颤的发生。【不良反应与注意事项】中枢神经系统头昏、嗜睡或激动不安、感觉异常。心血管系统心率减慢、房室传导阻滞和低血压。禁忌：Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞西咪替丁和普萘洛尔可增加利多卡因的血药浓度。主要用于治疗室性心律失常，特别对强心苷中毒引起的室性心律失常有效。苯妥英钠（phenytoinsodium）(三)Ⅰc类药明显阻滞Na+通道，减慢传导普罗帕酮（propafenone）【体内过程】肝脏首过消除血浆蛋白结合率95%～97%【药理作用与机制】普罗帕酮通过明显抑制Na+内流而发挥作用。1.抑制0期及舒张期Na+内流作用强于奎尼丁，减慢心房、心室和浦肯野纤维传导。2.降低普肯耶纤维自律性。3.延长APD和ERP，但对复极过程影响弱于奎尼丁。4.大剂量还有轻度的β受体阻断作用和钙通道阻滞作用。【临床应用】室上性和室性期前收缩室上性和室性心动过速伴发心动过速和心房颤动的预激综合征限于治疗危及生命的心律失常【不良反应】房室传导阻滞，充血性心衰，直立性低血压，心律失常。肝肾功能不全时应减量。心电图QRS延长超过20%以上或Q-T间期明显延长者，宜减量或停药。二、Ⅱ类肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药（β-AdrenegicReceptorAntagonists）能阻断肾上腺素能神经对心肌的受体效应，同时具有阻滞钠通道和缩短复极过程的作用。表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导。普萘洛尔（propranolol）醋丁洛尔（acebutolol）阿替洛尔（atenolo）美托洛尔（metoprolo）常用药物艾司洛尔（esmolol）普萘洛尔（propranolol）【药理作用与机制】抗心律失常作用机制：①竞争性阻断受体，能有效抑制肾上腺素能受体激活所介导的心脏生理反应（如心率加快、心肌收缩力增强，房室传导速度加快等）。②抑制Na+内流，具有膜稳定作用。普萘洛尔主要用于室上性心律失常。β1受体阻断药——美托洛尔（metoprolol）作用特点：选择性阻断β1受体，抑制窦房结、房室结的自律性和传导性。对儿茶酚胺升高引起的室上性心律失常效果最好，对急性心肌梗死患者，可明显减少室性心动过速及室颤的发生，从而减低病死率。胺碘酮（amiodarone）【体内过程】消除t1/2长达数周血浆蛋白结合率达95%【药理作用与机制】1.胺碘酮对多种心肌细胞膜K+通道有抑制作用，明显延长APD和ERP。2.对Na+通道及Ca2+通道亦有抑制作用，降低窦房结和普肯耶纤维的自律性、传导性。3.胺碘酮尚有非竞争性拮抗、肾上腺素能受体作用和扩张血管平滑肌作用，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。【临床应用】治疗心房扑动、心房纤颤和室上性心动过速效果好，合并有预激综合征者效果更佳。适用于对传统药物治疗无效的室上性心律失常。对室性心动过速、室性期前收缩亦有效。【不良反应】常见心血管反应如窦性心动过缓、房室传导阻滞及Q-T间期延长，偶见尖端扭转型室性心动过速。有房室传导阻滞及Q-T间期延长者禁用。本药长期应用可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后微粒可逐渐消失。少数患者发生甲状腺功能亢进或减退。个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化。长期应用必需监测肺功能、进行肺部X光检查和定期监测血清T3、T4。四、Ⅳ类钙通道阻滞药钙通道阻滞药(CalciumChannelBlockers)通过阻滞L-型钙通道，使钙电流减小。该类药物降低窦房结、房室结细胞的自律性，减慢房室结传导速度，延长房室结细胞膜钙通道复活时间，延长其不应期。维拉帕米（verapamil）【体内过程】由于首过消除强，生物利用度仅10%～30%，血浆蛋白结合率为90%。静脉注射后5～10min起效，可持续6h。在肝脏代谢，其代谢物去甲维拉帕米仍有活性。消除t1/2为4～10h，肝功不良，t1/2可延长至16h。【药理作用与机制】维拉帕米阻滞慢Ca2+通道，抑制Ca2+内流1.降低自律性窦房结的自律性心肌组织异常自律性减少或取消后除极所引发的触发活动2.减慢传导性减慢0期上升最大速度而减慢窦房结、房室结传导性。此作用除可终止房室结的折返激动外，尚能防止心房扑动、心房纤颤引起的心室率加快。3.不应期抑制窦房结、房室结钙通道开放，而使有效不应期延长。治疗室上性和房室结折返激动引起的心律失常效果好，阵发性室上性心动过速的首选药。【临床应用】【不良反应】静脉给药可引起血压降低、暂时窦性停搏。Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞、心功能不全、心源性休克病人禁用。该药可提高地高辛的血药浓度。与受体阻断剂或奎尼丁合用，可增加心脏毒性。大纲要求掌握抗心律失常药的分类及代表药掌握抗心律失常药的基本作用机制掌握常用抗心律失常药（钠通道阻断药、β-肾上腺素受体拮抗药、延长动作电位时程药、钙通道阻断药等）的药理作用及临床应用掌握常用抗心律失常药的主要不良反应及药物相互作用A型题1.强心苷中毒所致的室性早搏首选治疗药物是A．奎尼丁B．苯妥英钠C．胺碘酮D．普萘洛尔E．普罗帕酮2.急性心肌梗死所致室性心动过速首选治疗药物是A．奎尼丁B．胺碘酮C．利多卡因D．普罗帕酮E．普萘洛尔答案答案3.折返所致室上性心动过速首选药物是A．胺碘酮B．奎尼丁C．利多卡因D．维拉帕米E．普萘洛尔4.情绪紧张所致窦性心动过速首选治疗药物是A．普萘洛尔B．利多卡因C．阿托品D．胺碘酮E．奎尼丁答案答案5.仅用于室性心动过速的是A．利多卡因B．地尔硫卓C．奎尼丁D．胺碘酮E．普罗帕酮6.引起金鸡纳反应的抗心律失常药物是A．胺碘酮B．阿托品C．利多卡因D．奎尼丁E．氟卡尼答案答案7.适度延长动作电位时程的钠通道阻断药是A．普罗帕酮B．利多卡因C．奎尼丁D．苯妥英钠E．胺碘酮8.可用于房颤转律后防治复发的抗心律失常药物是A．维拉帕米B．奎尼丁C．利多卡因D．胺碘酮E．苯妥英钠答案答案9.奎尼丁最常见的副作用是A．腹泻B．尖端扭转型室速C．房室传导阻滞D．头痛、头晕E．血压下降10.主要用于室性心律失常并有局部麻醉作用的抗心律失常药是A．维拉帕米B．胺碘酮C．普萘洛尔D．索他洛尔E．利多卡因答案答案11.利多卡因作用明显的心肌组织是A．心房肌B．心室肌C．除极化心肌组织D．普肯耶纤维E．房室结12.利多卡因一般不用于治疗A．心房纤颤B．室性早搏C．室性心动过速D．强心苷中毒所致心律失常E．心室纤颤答案答案13.利多卡因中毒的早期信号是A．心率减慢B．房室传导阻滞C．低血压D．眼球震颤E．头昏14.苯妥英钠首选治疗A．心梗所致室性心动过速B．强心苷中毒所致室性早搏C．心室纤颤D．阵发性室上速E．心动过缓答案答案15.普罗帕酮对钠通道的阻断作用特点是A．仅对开放状态有效B．仅对失活状态有效C．对开放和失活态均有效D．轻度阻断E．中度阻断16.突然停药有明显反跳症状的抗心