CADASIL的影像学改变-张巍

ChinJStroke,May2009,Vol4,No.5396专题论坛：遗传代谢与卒中编者按卒中作为人类三大死亡原因之一，其病因非常复杂，是遗传因素与环境因素交互作用的结果。近年来，随着分子生物学和分子遗传学的发展，国外开展了大量遗传代谢与卒中的相关性研究，为阐明卒中的病因和发病机制寻找线索，进一步也将为卒中的诊断和治疗提供更为科学的依据。国内在这一领域的研究相对滞后，主要原因在于神经内科医师对于在卒中发病过程中遗传因素所起的作用认识不足。本期主要介绍线粒体基因组变异及其生物合成与卒中的关系，CADASIL临床、影像、病理特征和基因学研究，易感基因（磷酸二酯酶4D，5-脂氧合酶激活蛋白）多态性在卒中发病和进展中的作用，以及过氧化小体增殖物激活型受体γ激活剂对于缺血脑组织血脑屏障的保护作用及其机制。希望通过本刊，读者能对遗传代谢与卒中的关系有更多的了解，提高对于这一领域临床和相关研究的重视。顾卫红薛爽论坛主持人：顾卫红副研究员[e-mail]论坛主持人简介:顾卫红，生化与分子生物学博士，副研究员，卫生部中日友好医院神经内科遗传实验室负责人。1993年毕业于北京医科大学医疗系。2007年与王国相教授共同组建“运动障碍与神经遗传病研究中心”，开设专病门诊，并开展多种神经遗传病的基因检测，发病机制研究和治疗探索。目前承担卫生部临床学科重点项目1项和国家自然科学基金面上项目2项。在国内外神经病学杂志发表论文30余篇，并参与编写多部神经遗传学专著。薛爽，卫生部中日友好医院神经内科主任医师、科副主任。1982年毕业于首都医科大学。专业方向：临床神经病学、脑血管病、脑血流动力学。社会兼职：中国超声医学工程学会颅脑诊断分会常务委员、北京市劳动能力鉴定委员会医疗专家库成员、北京朝阳区医学会医疗事故技术鉴定专家。论坛主持人：薛爽教授[e-mail]397中国卒中杂志2009年5月第4卷第5期CADASIL的影像学改变张巍，刘，袁云【关键词】CADASIL；磁共振成像作者单位100034北京市北京大学第一医院神经内科通信作者袁云[e-mail]专题论坛常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy，CADASIL）是一种最常见的遗传性脑微小动脉肌病，由位于19号染色体的Notch3基因突变引起。病理改变特点是微小动脉的平滑肌细胞变性以及由此导致的脑缺血性改变。在血管平滑肌细胞表面发现颗粒性嗜锇物质以及基因检查发现Notch3基因突变是诊断CADASIL的金标准[1]。影像学改变在该病诊断及了解疾病发展规律中的作用日趋重要，典型的影像学改变结合Notch3基因检查即可明确CADASIL的诊断。目前发现所有患者的磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）检查均存在3类主要的改变，分别是腔隙性脑梗死、脑白质疏松和微出血[1]。1MRI改变特点1.1脑白质疏松CADASIL患者脑白质异常信号多对称分布，在MRI的T2像表现为大小不一的高信号，不累及弓状纤维，主要位于侧脑室周围和深部白质。以额叶白质最常受累，其次为颞叶和顶叶，而枕叶受损程度相对较轻。约89%的CADASIL患者出现中至重度颞极长T2信号，93%患者有外囊受累，其中对称出现在颞极的长T2信号病灶是该病MRI特征性改变和重要的诊断指标[2]，也是和多发性硬化进行鉴别的关键指标。CADASIL弥散张量成像研究发现患者脑内弥散度增加，部分各向异性减低不仅出现在常规MRI所示的异常白质区域，也出现在常规MRI所示的正常白质区域和皮层下灰质区域，其中颞极白质的各项异性减低最为显著，类似的改变也出现在Alzheimer病，只是后者的下降程度相对较轻[3]。1.2多发性腔隙性脑梗死腔隙性脑梗死可广泛存在于大脑皮层下白质、基底节、丘脑、外囊、胼胝体和脑干等部位。腔隙性脑梗死在基底节的出现率高达100％，但出现在胼胝体和外囊等特殊部位的梗死灶更具有诊断价值，我们对国内患者的MRI检查也发现基底节腔隙性脑梗死出现在所有的患者，而且出现在病程的早期[4]。与日本患者类似，外囊受累的发生率也相当高，此现象是否为亚裔CADASIL患者的共性还需要更多的影像学资料证实。1.3微出血发生的比例在25%～69%之间，如此多的患者存在微出血，提醒广大临床医生针对此病应用抗凝治疗时应当非常小心。有研究发现40岁以上的CADASIL患者通常会出现颅内微出血，直径多5mm，微出血部位由多到少依次为皮质和皮质下白质、脑干、丘脑、基底节和小脑，既往研究认为CADASIL患者微出血的发生与脑血管病的常见危险因素无关，而仅与CADASIL患者的年龄相关，但近来的研究发现血压与CADASIL患者颅内微出血存在一定相关性[5]。2病灶发展规律尽管CADASIL患者的MRI改变具有多样性，但了解病灶的空间分布特征以及发展规律有助于其诊断。CADASIL的MRI改变随着病ChinJStroke,May2009,Vol4,No.5398程的发展而出现相应的变化。大脑白质病变与病程以及患者的年龄相关。疾病早期出现血管周围间隙加大，继而出现对称性孤立的单个结节状高信号区，此阶段容易与多发性硬化混淆。这些白质异常信号可以进一步扩大表现为外囊和颞极的高信号，对于年龄在20～30岁的亚临床患者，其颞极白质以及侧脑室周围出现帽状异常信号是其最早期的改变。随着病程进展双侧半球白质内大片长T2信号区相互融合，晚期小脑和脑干也受累及，约半数患者出现脑干长T2信号，其中脑桥（100%）比中脑（68%）和延髓（35%）更易受累，这一现象与年龄增长相关，出现双侧脑干病灶的CDADASIL患者可能预后不良[6]。我们发现脑桥和小脑损害也可以出现在疾病早期，并可能是患者临床反复发作头晕的原因之一[4]。3MRI改变和临床表现的关系MRI改变和临床表现之间有密切关系。患者的基线MRI异常改变越严重，其MRI的进程恶化越快。单个腔隙性脑梗死的体积和年龄、血管病危险因素、MRI上的白质高信号、微出血数量以及表观弥散系数等均无相关性，其中腔隙性脑梗死和肢体的残疾以及智能改变存在密切关系[7－8]，腔隙性脑梗死和脑萎缩的程度密切相关，后者也是CADASIL认知障碍和致残的最强独立影响因素，其中脑沟的形态改变以及深度和患者临床症状的恶化、皮层下脑白质损伤以及全脑萎缩的进展均有相关性。因此对于脑小动脉病患者阅读MRI时尤其需要注意对大脑皮层的形态观察[9]。脑白质损害也和临床表现存在一定相关性，脑白质改变的程度和眼底动脉的异常存在密切关系[10]，且与患者认知功能下降有关。尽管MRI的T2像白质病变的体积随年龄的增长而呈现增加趋势，但是T1像的病灶大小与患者的致残程度及神经功能缺损程度有更好的相关性。4病因该病的血管平滑肌细胞出现变性改变，导致血管的自身调节功能下降[1]，进而产生血液动力学的异常。单光子发射计算机断层扫描（single-photonemissioncomputedtomography，SPECT）发现额叶、颞叶和基底节低灌注是CADASIL的最早影像学改变，伴有痴呆的患者常常出现额叶、颞叶和基底节低灌注，但患者的认知障碍与低灌注量的相关性尚存争议[11]，正电子发射计算机断层扫描（positronemissioncomputedtomography，PET）检查发现脑白质血流降低以及葡萄糖代谢轻度降低，但尚未证明这些改变与疾病严重程度是否相关[12]。总之，CADASIL是临床常见的遗传性脑小动脉肌病，影像学检查尤其是MRI检查在本病的临床诊断中具有重要意义。腔隙性脑梗死、脑白质疏松和微出血是常见的MRI改变，其中外囊和胼胝体的异常改变对疾病的诊断具有重要的提示价值。双侧颞极的长T2信号是该病特征性的和重要的诊断指标。MRI也为患者长期随访提供了监测手段，腔隙性脑梗死和脑白质病变与临床认知障碍、神经系统功能缺损等的关系逐渐受到关注，而PET、SPECT等有可能显示更早期异常改变。因此，应当重视CADASIL患者的影像学改变的研究，这不仅有助于CADASIL的诊断，也为发病机制的研究提供了更多的信息。参考文献1袁云.CADASIL的诊断和鉴别诊断[J].中国神经精神疾病杂志,2007,33:641-643.2MarkusHS,MartinRJ,SimpsonMA,etal.DiagnosticstrategiesinCADASIL[J].Neurology,2002,59:1134-1138.3刘扬,谢晟,栾兴华,等.CADASIL脑弥散张量成像特点与临床的关系[J].中国神经精神疾病杂志,2008,34:467-470.4张巍,吕鹤,王朝霞,等.5个CADASIL家族的临床和MRI改变特点[J].中风与神经疾病杂志,2005,22:135-139.399中国卒中杂志2009年5月第4卷第5期5ViswanathanA,ChabriatH.Cerebralmicrohemorrhage[J].Stroke,2006,37:550-555.6RufaA,CeraseA,MontiL,etal.Acutevestibularsyndromeinapatientwithcerebralautosomaldominantleukoencephalopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy(CADASIL)[J].JNeurolSci,2008,271:211-213.7ViswanathanA,GschwendtnerA,GuichardJP,etal.LacunarlesionsareindependentlyassociatedwithdisabilityandcognitiveimpairmentinCADASIL[J].Neurology,2007,69:172-179.8LiemMK,vanderGrondJ,HaanJ,etal.LacunarinfarctsarethemaincorrelatewithcognitivedysfunctioninCADASIL[J].Stroke,2007,38:923-928.9JouventE,ManginJF,PorcherR,etal.Corticalchangesincerebralsmallvesseldiseases:a3DMRIstudyofcorticalmorphologyinCADASIL[J].Brain,2008,131:2201-2208.10LiuY,WuY,XieS,etal.Retinalarterialabnormalitiescorrelatewithbrainwhitematterlesionsincerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleucoencephalopathy[J].ClinExperimentOphthalmol,2008,36:532-536.11ScheidR,PreulC,LinckeT,etal.Correlationofcognitivestatus,MRI-andSPECT-imaginginCADASILpatients[J].EurJNeurol,2006,13:363-370.12TatschK,KochW,LinkeR,etal.Corticalhypometa-bolismandcrossedcerebellardiaschisissuggestsubcorticallyinduceddisconnectioninCADASIL:an18F-FDGPETstudy[J].JNuclMed,2003,44:862-869.（收稿