头孢菌素类抗生素

头孢菌素类抗生素宁都县人民医院宋文斌总论01头孢菌素简介02头孢菌素的分类03作用机制及耐药机制04头孢菌素的不良反应头孢菌素简介1简介•头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上•我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍•头孢菌素在抗生素滥用中占有主导地位头孢菌素的历史•1945年意大利GiuseppeBrotzu自撒丁海沿岸污水中分离出产头孢菌素的真菌•该真菌培养液中含有对葡萄球菌、链球菌、伤寒杆菌、布鲁氏杆菌有效的物质头孢菌素的历史•1955年英国EdwardAbraham和GuyNewton头孢菌素液中分离出头孢菌素C•疗效差、无临床疗效意义•但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因）•与青霉素交叉过敏小、毒性小NONHHOOCONH2HHSCOOHOO头孢菌素的历史•1962年半合成头孢菌素的诞生•70-80年代头孢菌素的发展时期•80年代后含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢头孢菌素的基本结构:7-氨基头孢烷酸结构半合成头孢菌素结构改造部位1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成氧头孢烯类）；4、影响药动学及药效学3412NSCOOHCH2OCOCH3ORCHCONHH13456782头孢菌素药代动力学1.头孢菌素为时间依赖性抗菌药物，每日需多次给药，但头孢曲松半衰期达8h，可每日给药一次2.大部分品种经肾排泄，对肾功能不全的患者，需根据肾功能调整用量头孢菌素的分类2头孢菌素的分类•根据抗菌谱、抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性、对G-杆菌的抗菌活性不同以及肾毒性的不同，将头孢菌素分为四代。•有学者将抗MRSA头孢菌素称为后四代或第五代头孢。如头孢洛林、头孢吡普，其对多重耐药G+如MRSA、MRCNS、PRSP均有较强活性，对部分G-具良好抗菌活性，但对肠球菌作用差。头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢硫脒cefathiamidine头孢拉定cefradin第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他啶ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis头孢菌素类作用比较表分代代表性药物抗菌活性对β－内酰胺酶稳定性G+菌G－菌金葡菌G－杆菌第一代头孢唑啉＋＋＋＋＋＋＋＋第二代头孢呋辛+++/++＋＋＋＋＋＋第三代头孢噻肟＋＋＋＋＋＋＋＋第四代头孢吡肟＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋头孢菌素类作用比较表分类铜绿厌氧菌肾毒性血脑屏障透过性一代无效-++不易透过二代无效++头孢呋辛三代哌酮他啶++头孢曲松头孢噻肟四代有效++头孢吡肟头孢菌素类作用•头孢菌素作用差的肠球菌属MRSAPRSP（高度耐药菌株，具有特殊的PBPs，不能与头孢菌素结合，不形成细胞壁）单核李斯特杆菌非典型病原体作用机制及耐药机制3细菌模式图-抗菌药物作用机制DNA引导的RNA多聚酶链霉素庆大霉素、妥布霉素（氨基糖苷类）阿米卡星蛋白合成（tRNA）莫匹罗星DNARNA503050305030核糖体THFADHFAPABADNA旋转酶（解旋、螺旋）喹诺酮类利福平蛋白合成（50S抑制剂）红霉素氯霉素克林霉素蛋白合成（30S抑制剂）细胞膜多粘菌素氯霉素乙酰转移酶细胞壁合成环丝氨酸万古霉素、替考拉宁杆菌肽青霉素类头孢菌素类拉氧头孢碳青霉烯类叶酸代谢甲氧苄啶磺胺类药周质空间β-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶四环素大观霉素头孢菌素作用机制及耐药机制作用机制[2]：--抑制细菌细胞壁的合成--作用靶位：转肽酶耐药机制[2]：--细胞壁通透性降低--与PBPs亲和力与结合率降低--产生β-内酰胺酶。（ESBLs，AmpC酶）--细菌自溶酶缺乏ESBLs对比AmpC酶产酶菌水解药物稳定药物ESBL（超广谱B-内酰胺酶0肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌青霉素类，1、2代头孢菌素类，单环B-内酰胺类.三代头孢对肠杆菌科所产ESBLs不稳定加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）碳青霉烯类，头霉素类，四代头孢AmpC酶（头孢菌素酶）阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌青霉素类，头霉素，1、2、3代头孢菌素类类，单环类B-内酰胺类，加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）碳青霉烯类，四代头孢头孢菌素的不良反应4常见头孢菌素ADR•与青霉素有交叉过敏•偶见过敏性休克过敏反应•第一代最重•忌与氨基糖苷类合用肾毒性•恶心、呕吐，醉酒样症状双硫仑样反应常见头孢菌素ADR双硫仑（双硫醒，戒酒硫）样反应：头孢孟多、头孢哌酮等含甲基硫基四氮唑侧链，与双硫仑结构相似，对乙醇耐受力↓抑制乙醛脱氢酶→血中乙醛积聚→醉酒样症状如恶心、呕吐等。服药期间和停药3天内应忌酒辛栋轶，辛学俊.双硫仑反应810例文献分析[J]医药导报,2013,7(32):969-970.•低凝血酶原血症或血小板减少•补充Vk出血其他头孢菌素ADR机制：1.含甲基硫基四氮唑侧链头孢菌素干扰维生素K合成和活化2.C7有-COOH的头孢菌素抑制血小板凝集3.广谱头孢菌素抑制正常肠道菌群产生维生素k涉及品种：头孢哌酮、头孢孟多、头孢甲肟、头孢米诺，头孢替坦，头孢美唑，头孢拉宗，拉氧头孢等吴永佩，孙淑娟，袭燕.抗菌药物治疗学[M].人民卫生出版社：2008，28其他头孢菌素ADR5.二重感染：二、三代药偶致肠球菌、绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象6.CNS反应（中枢系统反应）：头痛、嗜睡、眩晕等，大剂量时。头孢菌素类抗生素药物不良反应的临床表现分析常见头孢菌素类抗生素药物的不良反应发生率分析头孢菌素妊娠期安全分类级别分类B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应(较不育为轻)，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应(并在中、晚期妊娠亦无危险的证据)中华人民共和国卫生部医政司，卫生部合理用药专家委员会.国家抗微生物治疗指南[M].人民卫生出版社：2012，239-240分论01第一代头孢菌素02第二代头孢菌素03第三代头孢菌素04第四代头孢菌素第一代头孢菌素1头孢唑啉0.5-1gq8-6h一代头孢菌素主要作用于需氧G+球菌，对少数G-杆菌有一定活性临床应用：甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌、流感嗜血杆菌所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染。奇异变形杆菌、大肠埃希菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等头孢唑啉常用于预防I类术后切口感染头孢硫眯对肠球菌有效头孢氨苄0.25-0.5gqid头孢拉定0.25-0.5gtid第二代头孢菌素2头孢呋辛酯0.25-0.5gbid/tid二代头孢菌素对G+球菌活性较一代略差，对G-杆菌活性增强孢呋辛用于围手术期II类切口预防感染,当脑膜有炎症时，可透过BBB头孢孟多0.5g-1gq4-8h头孢呋辛0.75-1.5gq8h第三代头孢菌素3头孢他美酯0.5gbid头孢地尼0.1gtid头孢克肟0.1gtid三代头孢菌素G-菌作用强，G+作用普遍低于第一代部分品种胆汁，脑脊液中浓度高对肠杆菌科细菌抗菌活性加强，部分对铜绿假单胞菌有作用，但不动杆菌常耐药，枸橼酸杆菌、肠杆菌属和沙雷菌属的某些菌株常耐药头孢地嗪具有免疫调节作用特征三代头孢菌素头孢曲松1-2gq24h头孢他啶1-2gq12-8h头孢哌酮舒巴坦2-4gq12-8h第三代头孢主要品种比较头孢他啶CAZ头孢曲松CTRX头孢噻肟CTX头孢哌酮CPZ静注1g后血药高峰浓度（mg/L）102150102153半衰期（hr）1.7821.7蛋白结合率（%）10-179535-4590抗肠杆菌科+++++~++++++++抗铜绿假单胞菌++++++++++抗G+菌++++++厌氧菌—+++排泄肾肝、胆体内代谢和肾肝、胆组织浓度高部位骨、腹腔、皮肤、CSF皮肤、CSF、肝、胆、腹水骨、CSF肝、胆、子宫、副鼻窦出血倾向±+±+对β-内酰胺酶稳定性耐耐耐不耐常见致病菌对第三代头孢菌素的敏感性[7]大肠埃希菌对国内常用三代头孢菌素的药敏率[8]肺炎克雷伯菌对国内常用三代头孢的药敏率[8]常见肠杆菌科细菌对国内常用第三代头孢菌素的耐药情况［8］嗜血菌属对国内常用第三代头孢菌素品种的耐药情况[9]第四代头孢菌素4头孢吡肟1-2gq12-8h四代头孢菌素细胞膜的穿透性更强增强了第三代头孢抗球菌及抗杆菌的作用β-内酰胺酶稳定更强，亲和力低四代头孢能抵抗AmpC酶，但对ESBL力弱THANKYOU