15抗充血性心力衰竭药总结

第16章抗慢性心功能不全药药理学教研室教学目的1.掌握强心苷的药理作用、临床应用、不良反应及防治。2.熟悉ACEI、AT1受体阻断药、血管扩张药治疗心衰的药理依据和意义。3.了解慢性心功能不全的病理生理改变及治疗药物的分类。慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（CHF)是多种病因所引起的各种心脏病的终末阶段。指在静脉回流正常的情况下，由于心肌收缩力降低,心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。一、CHF时神经内分泌变化1．交感神经系统活性增高早期的代偿机制，但久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，反使病情恶化，形成恶性循环CHF的病理生理学2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加早期有一定的代偿作用。长期则引起心脏的负荷增加，心肌肥厚、心室重构加重CHF。二、心脏结构变化1．心肌细胞凋亡2．心肌细胞外基质的变化心肌组织纤维化3．心肌肥厚与重构（又称心脏构形重建）出现心肌细胞肥大、心肌组织纤维化、并最终发展为心力衰竭。正性肌力药强心苷类：地高辛、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黄毒苷非强心苷类：扎莫特罗、多巴酚丁胺、米力农减轻心脏负荷药利尿药：噻嗪类扩血管药：硝普钠肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体Ⅱ阻断药β受体阻断药三、常用抗CHF药物第1节正性肌力药一、强心苷类1.定义：是具有强心作用，选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物。2.来源：玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。口服吸收率蛋白结合率肝肠循环肾排出血浆(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黄毒苷90~1009726107d地高辛60~8525760~901.5d毒毛花苷K2~55少90~10019h[体内过程]不同强心苷体内过程比较表[药理作用]A加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏捷，收缩期缩短，舒张期相对延长。1.正性肌力作用（1）特点:B.降低衰竭心肌耗氧量C.增加衰竭心脏的心输出量影响心肌耗氧量的因素：衰竭心脏用强心苷后收缩力↓↑心率↑↓心室壁张力↑↓总耗氧量↑↓•强心苷强心作用与抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+浓度增加有关。抑制Na+-K+-ATP酶，胞内Na+↑，促进Na+-Ca2+交换机制，使Ca2+内流↑，导致胞内Ca2+浓度增加及肌浆网摄Ca2+增多而产生强心作用。[强心作用机制]•强心苷为什么能使心肌胞内Ca2+增加呢?钠泵钠钙交换AP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i强心苷的作用机制强心苷（—）中毒量重度抑制Na＋-K＋--ATP酶，使胞内Na+、Ca2＋大量增加，K+减少而致各种心律失常。2.减慢心率作用（负性频率）—间接机制：心输出量↑→窦弓压力感受器→反射性兴奋迷走神经→心率↓；•心率↓，心脏作功↓，耗O2↓•心率↓，舒张期延长，心脏休息充分•心率↓，舒张期延长，回心血量↑→心搏量↑•心率↓，舒张期延长，冠A血液灌注时间↑，心肌自身供血↑有利于心功能恢复3.负性传导作用治疗量迷走神经活性增强，使房室结、蒲肯野纤维传导减慢，不应期延长，但是心房的不应期缩短，可阻止过多的室上性冲动下传到心室，减慢心室率。大剂量可直接抑制窦房结、房室结和蒲肯野纤维传导，使部分心房冲动不能到达心室。4、对血管和肾脏作用强心苷可提高迷走神经的活性，降低外周阻力而增加组织的血液供应。对肾脏是利尿作用。①通过正性肌力作用，心排出量↑，肾血流量↑→利尿。②抑制肾小管Na+、K+-ATP酶，抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。5、对神经和内分泌系统的作用中毒量：中毒量则增强交感神经活性，同时重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+、Ca2+大量增加，K+减少而致各种心律失常。治疗量:兴奋迷走神经，抑制交感神经和RAAS禁钙补钾1.治疗（充血性心力衰竭，CHF）【临床应用】1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于瓣膜病、先心、高心：疗效较好3.继发于能量代谢障碍甲亢、严重贫血、vitB1缺乏：较差4.继发于肺心病、心肌炎、风湿活动期，严重心肌损伤疗效差5.对严重心瓣膜病、缩窄性心包炎无效。2.治疗某些心律失常（1）心房颤动心房率350-600次/分，不规则。CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。（2）心房扑动心房率250-300次/分，规则（3）阵发性室上性心动过速迷走神经活性增强，使房室结传导减慢，不应期延长，可阻止过多的室上性冲动下传到心室，减慢心室率。CG可缩短心房的有效不应期，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。安全范围小，个体差异大，易中毒。强心苷类的毒性反应1胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，厌食。是中毒的早期表现。但要与心衰引起的胃肠道反应进行鉴别。2神经系统反应及视觉障碍：失眠，头晕，疲乏，视觉障碍（视力模糊，复视，黄视，绿视症）【不良反应】3.心脏毒性：1)快速型心律失常:室早(33%)、二联律、三联律一般出现较早，为中毒先兆，停药指征之一。3)窦性心动过缓：心率降低至60次/min,中毒先兆，停药指征之一。2)房室传导阻滞1、预防：（1）避免诱发中毒的各种因素电解质紊乱：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等。肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。（2）识别中毒先兆，了解停药指征如：室性早搏、心动过缓、色视障碍。（3）监测血药浓度，避免中毒发生【中毒防治】★钾离子能与强心苷竞争心肌细胞膜上Na＋-K＋-ATP酶，减少强心苷与酶的结合，从而减轻或阻止毒性的发生和发展。治疗：立即停用强心苷及排K+利尿药1.快速型心律失常：（1）补钾（2）苯妥英钠强心苷类中毒引起的快速性心律失常疗效较好。（3）利多卡因强心苷类中毒导致的室性心动过速和心室颤动；（4）严重中毒者地高辛特异抗体Fab片段i.v，能结合并中和地高辛。抗体Fab每80mg能拮抗1mg地高辛，20min起效，80min效应达高峰。2.缓慢型心律失常可选用阿托品或异丙肾上腺素治疗。给药方法1.传统给药方法（洋地黄化-维持法）2.现代给药方法（逐日恒量给药法）1、传统给药方法（洋地黄化-维持法）(1)全效量法：即先在短期内给予能充分发挥效应而不致中毒的剂量，使达“洋地黄化”，即全效量。然后再给予维持量，以补充每日排出的药量而维持疗效。全效量分为速给法及缓给法两种。速给法：适用于病情紧急，两周内未用过强心苷者。在24小时内达全效量。缓给法：适用于病情不急的病例，于3-4d内达全效量。（2）维持量：达全效量后，每日应使用一定剂量以维持疗效。地高辛、洋地黄毒苷均能口服，作用持久，均适用于作维持给药。2、现代给药方法（逐日恒量给药法）每日维持量法：近年来证明，对病情不急或两周内未用过强心苷者，不必先给全效量，而是采用无负荷量的维持量法，可减少中毒发生率。常选用地高辛0.25mg/d，6～7天可达到稳态血浓度。洋地黄毒苷因半衰期过长而不适用。2.抗心律失常药提高地高辛的血药浓度3.拟肾上腺素药能提高心肌的敏感性1.与排钾利尿药合用易中毒【相互作用】二.非强心苷类（一）β受体激动药扎莫特罗选择性β1受体激动药，对交感神经有双向调节作用。轻度CHF:发挥激动药作用，引发β效应；重度CHF或在患者运动、激动时：起β受体阻断作用，降级β受体兴奋对心脏的效应。对轻、中度CHF患者疗效较好（二）多巴胺类药[药理作用]主要兴奋β1受体，增强心肌收缩性，使心输出量增加、左室充盈压下降、室壁张力降低，而心肌耗氧量增加不明显。[临床应用]顽固性心力衰竭、心肌梗死后心力衰竭及急性左心衰竭。[不良反应]小剂量：较少大剂量：室性心律失常，长期可致心肌坏死，加重心衰。二.非强心苷类（三）磷酸二酯酶抑制药（PDEI）米力农（milrinone)作用机制：1、抑制磷酸二酯酶Ⅲ，细胞内cAMP↑，心肌细胞内Ca2+增多，心肌收缩↑。2、血管平滑肌细胞内细胞内cAMP↑，Ca2+减少，血管扩张。第2节减轻心脏负荷药一.利尿药不良反应电解质、代谢紊乱。抗心衰机制:1、排钠利尿，减少血容量，减轻心脏前负荷。2、长期用药，血管平滑肌细胞Na+减少，Na+-Ca2+交换减少，细胞内Ca2+减少，血管扩张。噻嗪类：用于轻、中度CHF呋噻米：用于重度CHF二.血管扩张药抗心衰机制：1、舒张V--回心血量—前负荷。2、舒张小A--外周阻力—后负荷。常用药物：硝酸酯类扩张V；扩张心外膜血管，增加冠脉血流量；易耐受。适用于伴有心肌缺血的CHF者肼屈嗪扩张小A---↑心输出量.肾血流量，适用于伴有肾功能不良或不能耐受ACE抑制药的患者硝普钠扩张小V.小A---控制危急的CHF卡托普利、依那普利（1）抑制血管紧张素转化酶（2）抑制心肌及血管重构1、治疗CHF的作用机制（一）.血管紧张素转化酶抑制药三、肾素-血管紧张素系统抑制药（1）轻度CHF可单独用ACEI。（2）中、重度CHF与利尿药、地高辛合用。临床应用（二）.血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦（losartar）,缬沙坦（valsartan）抗CHF作用类似ACEI，不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。一、强心苷的作用、不良反应及中毒的防治措施。二、肾上腺素能加强心肌收缩力，为什么不能用于治疗心力衰竭？思考题Thankyou!!