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科技专题 sciencetopics华联快讯2012.02Connectivitymap(简称cmap)ToddGolubEricLander为一个基因表达谱数据库，是由与领导的菁英团队，集哈佛、剑桥大学与麻省理工学院等众多优秀研究人员所建构，利用小分子药物处理人类细胞后的基因表现差异，建立一个小分子药物、基因表现与疾病相互关连的生物应用数据库。研究团队认为以基因表达谱为所建立之基因、疾病与药物的关联性，应可协助学者们在药物开发领域上，快速利用基因表达谱的数据比对出与疾病高关联性的药物、推论大部分药物分子的主要化学结构，并能够归纳出药物分子可能作用的机制方向！目前已累积有药物分子，总共有超过笔的基因表达谱资料。每一种药物分子会以不同浓度与在不同的细胞株、、理不同的时间点与小时基因表达谱数据区分成正向调控基因群与负向调控基因群进行分析，以运算基因图谱的相似程度为主，最后给予分数。分数越接近代表两者的药物分子为正相关，称作或是反之，与负向调控基因群的基因图谱相近之药物分子，则会呈现负值，称作或是细的分数运算方式可参考文献，本期的专文将着重应用方式的介绍与讨论。能正确输出与雌激素同或类似的药物结果。的基因表达谱数据需先分成正向调控与负向调控的基因群，此笔数据显著差异的正向调控基因数目有个，负向调控的基因则是个。经过的比对之后，类的药物均呈现图一、cmap建立方式该团队的成果发表在国际科学期刊Science1，1,309个7000(10nm、100nm、1µM10µM)处理(breastprostateleukemia与melanomacellline)，并处(612)。1positiveinduceconnection；scorenegative药物研发利器：基因表达谱数据库cmap reverseconnection。详案例一：推论药物的主结构与药理作用天然雌激素受体的配体细胞株的数据，验证该研究团队以(naturalestrogenreceptorligand)，17β-estradiol(E2)处理MCF7Microarraycmap是否Microarray12989cmapE2highEstrogenreceptoragonistsandantagonists1 科技专题2华联快讯2012.02包括为人所熟知的大豆异黄酮其中在当中所呈现出的药物分子，其药理作用也表示与所持之药理功能是相反的，例如窗体中类的药物分子，药理功能分类上是属于的药物。因此，应可进一步应用在未知药物处理之基因图谱分析，藉此先行推论未知药物的有效主结构或药理作用机转。案例二：疾病图谱点出新药方向大脑逐渐退化的过程，在人口高龄化的国家为重要的社会、健康以及经济危机之一。该研究团队亦进行阿兹海默症的应用探讨，研究团队将前人发表的病人与正常人海马回与大脑皮质组织的基因表现图谱资料，分别筛选出其中差异的基因，进行比对。分析结果在药物分子在细胞中的药理作用是能够缓解脑组织纤维化后所产生的神经细胞凋亡现象，的结构类似物有机会成为新药开发应用的重要标的。图二、负相关药物分子学结构案例三：癌症细胞株亦可适用他类疾病团队也验证精神科药物的药理作用图谱可以在非神经细胞中用精神科类药物细胞之后，将基因图谱置入比对，结果呈现这些基因图谱拥有表示精神科药物处理非神经细胞仍能判读出其药理的特性三图三、抗精神病剂药物分子结构分析结果案例四：中草药应用大学的研究团队，亦利用探讨亚洲妇女时常食用的四物汤与数据库里小分子的关联。研究团队以传统中草药四物汤与雌激素处理人类之后，将基因表现图谱放入数据库进行分析比对，结果呈现高浓度四物汤雌激素的基因图谱，除了彼此基因图谱相似度高之外，所比对出的正相关药物分子都是属于雌激素类的药物如负相关药物分子则属于雌激素抑制剂，例如：药五positiveconnectivityscores，(genistein)也罗列(如图一)1；negativeconnectivityscoresE2fulvestrantanti-estrogeniccmap阿兹海默症是一种(Alzheimer'sdisease，AD)AD40与25个具显著cmapnegativeconnectivityscores中出现4,5-dianilinophthalimide(DAPH)(图二)1，DAPHDAPH AD4,5-dianilinophthalimide(DAPH)之化研究(例如MCF7)重现。利(图三A)1处理MCF7cmaphighpositiveconnectivityscores，(图B)1。(A)(B)cmap香港cmapMCF7cmap(图四)2，例Estradiol、Genistein；Fulvestrant(乳癌新)(图)。A B 科技专题 华联快讯2012.02图四、结论案例可得知，于疾病导向之新药开发，应用于未知药物处理后之基因图谱分析，藉此先行归纳出未知药物的药理作用机转；能够导引出药物的结构类似物，并且进一步成为新药开发应用的重要标的；数据库不会受到细胞株或是组织的特异性影响导致基因图谱过于主观上的偏移。近年来的研究趋势也显示出利用基因表达谱数据库应用在疾病治疗与药物开发的领域上，可提供越来越精确的方向。此外，因中草药的成分组成非常的复杂，引用的精神可帮助中草药厘清主要结构、药理作用对四物汤之研究基因图谱数据库，可成为一个重要的速率跳板。图五、正相关药物分子与负相关药物分子之化学结构参考文献：TopCMAPhitscorrelatedwithSWTorestradioltreatment由上述cmap有助cmapcmap(如香港大学应用cmap)。在新药开发的漫长道路上，cmapEstradiolGenistein Fulvestrant cmapEstradiol、GenisteinFulvestrant1.LambJ,CrawfordED,PeckD,ModellJW,BlatIC,WrobelMJ,LernerJ,BrunetJP,SubramanianA,RossKN,ReichM,HieronymusH,WeiG,ArmstrongSA,HaggartySJ,ClemonsPA,WeiR,CarrSA,LanderES,GolubTR.The 3 4科技专题华联快讯2012.02ConnectivitiyMap:usinggene-expressionsignaturestoconnectsmallmolecules,genes,anddisease.Science.2006Sep29;313(5795):1929-35.2.WenZ,WangZ,WangS,RavulaR,YangL,XuJ,WangC,ZuoZ,ChowMS,ShiL,HuangY.DiscoveryofmolecularmechanismsoftraditionalChinesemedicinalformulaSi-Wu-Tangusinggeneexpressionmicroarrayandconnectivitymap.PLoSOne.2011;28;6(3):e18278.P1-14.